أوبديفو: علاج مناعي واعد للسرطان
مصدر الابتكار: مختبر البروفسور هونجو في جامعة كيوتو

تسوكاساكي أساكو [نبذة عن الكاتب]

[28/12/2015] اقرأ أيضاًENGLISH | 日本語 | 简体字 | 繁體字 | FRANÇAIS | ESPAÑOL | Русский |

عقار جديد مضاد للسرطان في اليابان

أربعة آلاف سنة وما زالت البشرية تحارب مرض السرطان الذي يعرف باسم ”ملك العلل والأمراض“. ورغم الوسائل والأسلحة المتاحة لمحاربته، نحن لا نزال بعيدين عن النصر. فقط في عام ٢٠١٤، حصد هذا المرض حياة حوالي ٣٧٠٠٠٠ شخص في اليابان.

واحدة من صعوبات مكافحة السرطان تتمثل في كون الخلايا السرطانية خلايا شاذة تنشأ من الخلايا الطبيعية ويصعب علاجها جزئيا لأنها تستغلّ الآلية التي تحمي سلامة الإنسان باعتباره كائنا حيا. تتكاثر الخلايا السرطانية تدريجيا لتجنب هجمات الجهاز المناعي الذي يحمي الجسم حتى تهدد حياته، أما الخلايا المناعية فتنضب في معركة طويلة ضد السرطان.

في عام ٢٠١٤ قدمت الشركة اليابانية أونو للصناعات الدوائية المحدودة نيفولوماب Nivolumab (الاسم التجاري أوبديفو – التنقيط في الوريد)، وهو مفهوم جديد لمضاد السرطان يحمل توقعات كبيرة كعلاج مناعي ثوري للسرطان. وقد توصل إلى هذا الابتكار الدوائي الباحث في جامعة كيوتو هونجو تاسوكو (حاليا أستاذا زائرا في جامعة كيوتو، ورئيس مجلس الإدارة للجامعة العامة لمحافظة شيزوؤكا)، الذي يقود لسنوات عديدة أبحاث العلوم المناعية في العالم.

اكتشاف عرضي ”دور فرامل المناعة“ لتطبيقه في علاج السرطان

كان أول اكتشاف من قبيل الصدفة. في مطلع التسعينات قام إيشيدا ياسوماسا في مختبر أبحاث هونجو في جامعة كيوتو (حاليا أستاذ مشارك في معهد نارا للدراسات والبحوث العلمية المتقدمة) بالبحث عن الجزيئات التي تسبب موت الخلايا المناعية المبرمجة. تمكن من العثور على أول هذه الجزيئات في عام ١٩٩٢ وسميت باسم PD-1 (وهو اختصار لعبارة Programmed cell death-1 أو موت الخلية المبرمج ١).

وقد أدى توضيح آلية عملها من خلال التجارب على الفئران إلى نتيجة غير متوقعة. تم الحصول على أدلة على أن PD-1، والتي تظهر عادة في خلايا المناعة النشطة (الخلايا T والخلايا B) قادرة على التسبب في قمع الاستجابة المناعية التي تكون بمثابة ”دور فرامل المناعة“ (جزيء نقاط تفتيش جهاز المناعة). في عام ١٩٩٩، وبالتزامن مع نشر تقرير حول النتائج التي حصل عليها، لمس هونجو إمكانية استخدام هذه الآلية لعلاج السرطان والأمراض المعدية.

العلاج المناعي: غياب نتائج ملموسة بعد نصف قرن منذ ولادة الفكرة

مضى على فكرة العلاج المناعي للسرطان أكثر من نصف قرن حيث وضع عالم المناعة الأسترالي فرانك ماكفارلين بورنيت، الذي فاز بجائزة نوبل للطب في عام ١٩٦٠، ”نظرية مراقبة المناعة من الأورام السرطانية“ في الخمسينات. جوهرها هو أن كل يوم في جسم الإنسان يتكون حوالي ثلاثة آلاف من الخلايا السرطانية، ولكن جهاز المناعة يمنع نمو الأورام، والقضاء على تلك الخلايا. ومع ذلك، لم تبرهن هذه النظرية لفترة طويلة.

شارك الباحثون الذي اتخذوا نفس موقف ماكفارلين في البحث عن أساليب علاج السرطان من قبل النظام المناعي، ولكن لا يتوصل أحد لنتائج مرضية. واعتقد هونجو أن هذا المسار طبيعي تماما. تتحول استجابة النظام المناعي عند تحديد المستضد أولا إلى نوع من ”الاشتعال“. ولكن في حالة عدم وجود تنسيق كاف للتحفيز الإيجابي (مسرع)، فلن يتم تنشيط النظام المناعي بما فيه الكفاية.

الأساليب السابقة من العلاج المناعي للسرطان تتضمن تحديد مستضدات أورام محددة وإدخالها في الجسم لتسريع الاستجابة المناعية. ولكن في حالة وجود ورم سرطاني في الجسم ومولدات المضادات موجودة بأعداد كبيرة، إضافة بضع ملليغرام من المستضد يعطي نتائج ضعيفة. وعلاوة على ذلك، في ظل ظروف حيث التأثير السلبي للتحفيز (التباطؤ)، لن يطرأ استجابة مناعية مهما تم التسريع. عرف هونجو، كونه واحد من أفضل علماء المناعة، أن التحدي الرئيسي للوصول إلى الانتعاش هو تنشيط الجهاز المناعي عن طريق إزالة ”الفرامل“.

في الوقت نفسه، اكتشف الباحث الأمريكي جيمس أليسون في جامعة تكساس نوعا آخر من الجزيئات الذي يكون بمثابة ”فرامل“ الخلايا المناعية واسمه CTLA-4 (مستضد الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ٤). وفي تقرير نشر في عام ١٩٩٦، كان من الممكن القضاء تماما على الأورام في الفئران عن طريق الأجسام المضادة لتثبيط وظيفة CTLA-4.

العقارات التي تم ابتكارها بين اليابان والولايات المتحدة

في عام ٢٠٠٠، كشفت الأبحاث المشتركة بين جامعة كيوتو ومعهد علم الوراثة الأمريكية عنصري PD-L1 وPD-L (ربيطة)، التي تربط خصيصا مع الجزيء PD-1. عندما يقع PD-L1 على سطح الخلية السرطانية ويربط مع PD-1 (مستقبلات) في الخلايا المناعية، يقمع ردة فعلها، ويدمر القدرة على مهاجمة الخلايا السرطانية. إذا تمت إعاقة هذا الربط باستخدام الأجسام المضادة ضد جزيء PD-1، تتم إزالة ”الفرامل“ وسيكون هناك إمكانية للخلايا المناعية مهاجمة السرطان مرة أخرى.

واصل مختبر هونجو هذه التجربة مع الحيوانات وفي عام ٢٠٠٢ نشر النتائج التي صدقت افتراضاته: سمحت الأجسام المضادة ضد جزيء PD-1 بتعزيز مقاومة السرطان بشكل كبير عند الفئران. دعمت تجاربه أيضا الكثير من البيانات حول السيطرة على الأورام الخبيثة التي زرعها على الفئران والجوانب الأخرى.

في نفس الوقت استمر هونجو في البحث عن سبل التنفيذ العملي للمعارف المكتسبة. ولأن جامعة كيوتو في تلك الأيام لم يكن لديها خبرة في عملية إجراءات تسجيل براءة اختراع، تشارك هونجو بطلب الحصول على براءة اختراع مع أونو الدوائية وهي شركة عملت منذ أيام أستاذه. وفي عام ٢٠٠٢، قدم طلب للحصول على براءة اختراع لطريقة العلاج المناعي باستخدام PD-1.

كونه على ثقة بأن الأجسام المضادة ضد جزيء PD-1 ستكون بمثابة وسيلة لعلاج السرطان، أدلى هونجو مقترحا بشأن تطوير أدوية للعديد من شركات الأدوية. لم يحصل على رد إيجابي بسبب شكوك واسعة النطاق تجاه العلاج المناعي للأورام من قبل صناعة الأدوية في البداية بما في ذلك شركة أونو. بعد رفض اليابان، تحول هونجو إلى الشركات المغامرة في الولايات المتحدة، التي كانت مهتمة للغاية. عندما أخبر هونجو شركة أونو الدوائية عن هذا الاهتمام، وافقت الشركة على المشروع لتطوير الدواء في آخر لحظة. ويفترض أن السبب الحقيقي لتغيير النية أن واحدة من شركات التكنولوجيا الحيوية في الولايات المتحدة، Medarex، لديها التكنولوجيا لإنتاج الأجسام المضادة في الجسم البشري وشهادات حقوق التأليف والنشر ذات الصلة، تواصلت مع شركة أونو الدوائية للحصول على التطبيق السريري من الأجسام المضادة لـPD-1.

في عام ٢٠٠٦ اعترفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بدواء Nivolumab كونه الأجسام المضادة PD-1 في جسم الإنسان بوصفه دواء جديد لأغراض البحث، وفي نفس العام بدأت التجارب السريرية في الولايات المتحدة. في عام ٢٠٠٩ استحوذت شركة الأدوية الأمريكية العملاقة بريستول مايرز سكويب على شركة Medarex مقابل ٢.٤ مليار دولار مما سارع من عملية تطوير الدواء.

٢٠١٤: ولادة عقار أوبديفو

تم إجراء اختبارات في الولايات المتحدة الأمريكية أظهرت حالات فاعلية وشملت الاختبارات مكافحة خلايا سرطان الرئة، وسرطان البروستات، وسرطان القولون، وسرطان الخلايا الكلوية وأشكال أخرى من السرطانات الصلبة والأورام الميلانينية الخبيثة. في علاج سرطان الجلد الخبيث وسرطان الخلايا الكلوية، وصلت نسبة معدل الاستجابة السريرية الإيجابية لما يقرب من ٣٠٪ (اختفاء السرطان أو انخفاض نسبة معينة). ونشرت نتائج التجارب في عام ٢٠١٢ في المنشورات الأكثر تأثيرا في مجال الطب السريري في مجلة نيو انغلاند الطبية ”New England Journal of Medicine“ وعلقت في افتتاحيتها بأنه ”أفضل معدل استجابة مناعية في العلاجات المناعية لمرض السرطان التي تم اختبارها في السنوات الـ ٣٠ الماضية“. وقد لوحظت حالات الانتكاس في بعض المرضى لفترة طويلة – أكثر من سنة واحدة.

في اليابان، أجرت أونو الدوائية مرحلة الاختبار الأولي، حيث درست سلامة الدواء في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة وسرطان الخلايا الكلوية وغيرها من أشكال السرطان وكانت هناك حالات فاعلية بارزة للعلاج. وكانت الأولوية لتطوير العقاقير لعلاج سرطان الجلد الخبيث، وهو نوع من السرطان تقل في تشخيصه التوقعات المطمئنة. وهذه هي المرة الأولى منذ ٢٠ عاما التي يتم تنفيذ المرحلة الثانية من تجارب الدواء لعلاج سرطان الجلد في اليابان.

في عام ٢٠١٣، تم اختيار ”العلاج المناعي للسرطان“ باستخدام الأجسام المضادة من قبل مجلة العلوم الأمريكية بأنه ”الاكتشاف الثوري للعام“. في يوليو/حزيران ٢٠١٤، أصبحت اليابان أول دولة تتم فيها الموافقة على Nivolumab في شكل دواء باسم تجاري ”أوبديفو “(Opdivo) كعامل علاجي ضد سرطان الجلد، وفي سبتمبر/أيلول تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة. لقد أكملت الاختبارات على أوبديفو لعلاج سرطان الرئة (سرطان الخلايا الحرشفية في الرئة في مرحلة متقدمة) في الولايات المتحدة، وتقوم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حاليا في دراسة أولوية.

أوبديفو (Opdivo)، أونو الدوائية (صورة من بيان صحفي صادر عن الشركة)

لا تزال حاليا التجارب السريرية جارية مع هذا الدواء الجديد لأنواع عديدة من السرطان، ومن المتوقع أن يتوسع تدريجيا تطبيقه. بالإضافة إلى ذلك، تعمل شركات الأدوية في جميع أنحاء العالم على تطوير الأدوية التي تستخدم نفس آلية عمل الجهاز المناعي.

لقد حصلت شركة بريستول مايرز سكويب بموافقة من إدارة الاغذية والأدوية على ipilimumab (أجسام مضادة CTLA-4) في عام ٢٠١١ (يتم انتظار الموافقة في اليابان). كما في حالة PD-1 ،CTLA-4 أيضا من جزئيات مشرفة في الجهاز المناعي ولكن تضعف جانبا آخر من المناعة، حيث أن كل واحد منهما يمنع جانبا مختلفا من الخلايا المناعية، وذلك باستخدام العقارين معا يحسن معدل الاستجابة إلى حد كبير. في عام ٢٠١٤ كان هونجو وأليسون أول من يحصلان على الجائزة الأولى في مجال المستحضرات الصيدلانية البيولوجية التي أنشئت في جائزة تانغ تايوان، والتي تلقب بـ ”جائزة نوبل الآسيوية“ (مبلغ الجائزة هو ٥٠ مليون دولار تايواني، أي نحو ١٧٠ مليون ين ياباني).

علاج مفيد ولكنه مكلف جدا

لدى دواء Nivolumab ثلاثة ميزات كبيرة مقارنة مع الأدوية التقليدية لعلاج السرطان: (١) ينطبق على جميع أنواع السرطان، (٢) له آثار جانبية قليلة، (٣) له تأثير مستمر حتى مع المرضى الميؤوس من شفائهم، ويمكن استخدامه بشكل متكرر. على عكس الأدوية التي تستهدف الجزيئيات، التي تقتصر على الجزيئات المرتبطة في انتشار نوع معين من السرطان، هي أدوية الأجسام المضادة لتثبيط وظيفة ”الفرامل“ للجهاز المناعي للخلايا السرطانية وتكون فعالة في علاج مجموعة واسعة من السرطانات. ويتوقع هونجو: ”أنه في مرحلة ما سيتوقف استخدام الأدوية المضادة للسرطان الحالية لتتبدل أدوية الأجسام المضادة لـPD-1 لعلاج السرطان بالكامل“.

العيب الرئيسي هو ارتفاع تكاليف العلاج. فمتوسط التكلفة السنوية لعلاج مريض تصل لحوالي ١٥ مليون ين. ومع ذلك، تكلفة الأدوية الأخرى التي تستهدف الجزيئيات باهظة الثمن أيضا وتفشل في منع تحول الخلايا السرطانية ومدة تأثير الفعالية منخفضة. ومن الصعب القول بأن Nivolumab مرتفع الثمن، مع الأخذ بعين الاعتبار حقيقة أن نتيجة لاستخدامه في العديد من المرضى هناك تأثير على القضاء التام أو كبير من الخلايا السرطانية. إذا كان سيتم تغطيته في اليابان من قبل التأمين الصحي في فئة المعالجات عالية التكلفة، سيقلل جزئيا المصاريف المدفوعة من جيب المريض. ومع ذلك، فإن عبء الانفاق في الميزانية الضيقة على الرعاية الصحية سيزيد.

القضية المعلقة الأخيرة هي أنه في حين أن بعض المرضى يظهرون نتائج جيدة بحيث لا يحتاجون للأدوية، هناك الحالات التي يكون فيها الدواء غير فعال. كتدابير استجابية، يتم استعراض على تطبيق الدواء في مرحلة مبكرة من المرض، وتطوير علامات لتقييم فعالية العلاج.

من البحوث إلى التطبيق السريري: ربط الجامعة مع الشركات

دواء Nivolumab ليس إلا ثمرة من ”نتيجة جسر البحوث“ الذي نقل من البحث الأساسي في مختبر البحوث الجامعية إلى الاختبار السريري في الشركات، حيث قدمت الجامعة أفكارا وتكنولوجيا، وحتى فكرة الاختبارات السريرية الأولية لإثبات مفاهيم المنتجات التجارية.

في ١ أبريل/نيسان ٢٠١٥، تم افتتاح وكالة للبحوث والتنمية الطبية (AMED) في اليابان، واحدة من العناصر الرئيسية لللسهم الثالث من الآبينوميكس (استراتيجية النمو لتحفيز الاستثمار الخاص). مستوى البحوث الأساسية الياباني، وفي المقام الأول في مجال الخلايا الجذعية المحفزة ليست أقل شأنا من الدول الأجنبية. ومع ذلك، كان نظام تنفيذ نتائج هذه الدراسات في شروط الاستخدام السريري ضعيف جدا. والمقصود بوكالة للبحوث والتنمية الطبية أن يكون الهيكل الذي سيركز على إدارة الميزانيات للبحث والتطوير في المجال الطبي، وسوف تعمل على تشجيع التطبيق العملي حسب تطورات البحوث الأساسية، وهي تعمل بشكل مشابه للمعهد الوطني للصحة (NIH) في الولايات المتحدة الأمريكية.

وقال البروفسور هونجو، الذي لديه خبرة الباحث في المعاهد الوطنية للصحة الأمريكية، ”الابتكار الطبي في اليابان هو تذكرة ذهاب مع تدابير غير كافية“. ”نحن في حاجة إلى نظام من قبل شركات الأدوية تتقاسم أرباحها مع الجامعات. لذلك سوف يكون من الممكن تدريب الباحثين لخلق جسر بحوث يولد بذور جديدة“. آمل أن ينجح في إقامة علاقة يكسب الحقيقية بين الجامعات وشركات الأدوية، والتي لديها القدرة على تحريك العالم للبدء في أقرب وقت ممكن لإنقاذ الأرواح التي تضيع يوميا بسبب السرطان.

(صورة العنوان: هونجو تاسوكو (يسار) يحضر حفل توزيع جوائز تانغ، التي أنشئت في تايوان. ١٨ سبتمبر/أيلول ٢٠١٤ تايبيه. الصورة مقدمة من مؤسسة تانغ للتربية)

كلمات مفتاحية:
  • [28/12/2015]

صحفية، محاضرة في جامعة كاناغاوا لخدمات الإنسانية، متخصصة في سياسة وإدارة في رعاية صحية. لقد عملت مراسلاً في جريدة يوميؤري قبل توجهها للعمل كصحفية مستقلة. تكتب مقالات كثيرة في مجالات العلوم الطبية، رعاية صحية، العلوم والتكنولوجيا. درست العلوم الطبيعية في جامعة المسيحية الدولية وأكملت الماجستير في إدارة النظم بجامعة تسوكوبا كما حصلت على درجة الماجستير في الإدارة الطبية من جامعة طوكيو للطب الأسنان.

مقالات ذات صلة
الأعمدة الأخرى

المقالات الأكثر تصفحا

مدونات المحررين جميع المقالات

فيديوهات مختارة

الكلمات الأكثر وروداً

أحدث المواضيع

バナーエリア2
  • مدونات محرري nippon.com
  • اليابان في خبر
  • اليابان في سطور
  • http://www.shorouknet.com/
  • 了解(日本語ーアラビア語辞典)