法匹拉韦——为抗击埃博拉带来曙光

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日本药企富山化学工业公司研制的抗流感药物法匹拉韦(Avigan),有可能成为治疗肆虐西非的埃博拉出血热之有效药物,人们对它给予了愈来愈高的期待。

若效果良好,2015年初将获得新药认证

埃博拉病毒还没有相应的疫苗,也还没有找到直接有效的治疗手段。但欧美的研究人员通过动物实验发现,法匹拉韦不仅对流感,对西尼罗热等各种RNA病毒也有效果。进入2014年,有两个小组报告说,法匹拉韦对感染了埃博拉病毒的小鼠也有疗效。

2014年11月开始,法国和几内亚两国政府在几内亚开展临床试验,预计12月中旬就会有明确的结果。如果效果良好,预计明年初法匹拉韦就会作为治疗埃博拉出血热的药物通过认证。届时,日本政府将向西非各国提供世界上首个认证的埃博拉治疗药物——法匹拉韦。

富士胶卷集团所属的富山化学工业公司研发的流感治疗药物法匹拉韦片。图片由富士胶卷提供(时事通讯社)

研发,从1个核酸诱导体入手

富山化学是一家大制药厂,创建于有三百年制药传统的富山县。1990年,该公司凭借在化学合成方面的强大优势,向富山医科药科大学(现在的富山大学)医学系病毒学研究室的白木公康教授提议,共同研究开发前景看好的抗病毒药物。

在白木研究室和富山化学共同对该公司合成的近3万种化合物进行筛查的过程中,发现了一种对流感病毒具有活性的核酸诱导体,当时命名为“T-705”。白木教授对它的新特性甚感惊异。

因市场障碍,一度放弃临床开发

白木教授在过去的研究中,弄清了中药葛根汤对流感的药理作用,并创立了一套动物实验方法,通过使小鼠感染流感来研究药效。由于T-705对流感小鼠显示出极好的疗效,白木教授确信,这就是有效的治疗药物。不过,有些药物在动物身上有效却可能对人类无效。为防万一,他又用别的动物做了实验,发现在雪貂身上也同样有效,这就使白木教授更加坚定了信心。

1998年8月,T-705获得了物质专利。经过实验之后,2000年T-705在ICAAC(抗微生物制剂及化疗跨学科国际会议)这个大舞台公开亮相,并于2002年首次在国际性杂志上发表。近年来,新药的研究开发,在人体临床试验结束之前,一般都尽量避免发布结果。但T-705在新药的备选物质阶段就在杂志上表示,如有要求就有义务向其提供该物质。这也是其后来受到国际社会好评的原因之一。

实际上,那时抗流感药物扎那米韦(Zanamivir、商标名:瑞乐砂)和奥司他韦(Oseltamivir商标名:达菲)已经上市销售了。而且在欧美国家,人们认为流感是不用服药休息一周就能痊愈的病。因此,富山化学虽然提出可向国外提供专利许可,但商业谈判并不顺利。于是,该公司做出了不进行T-705临床研发的决定。要通过认证,必须经过药效验证,而这需要庞大的费用。本来是值得期待的新药候选物质,就因为市场因素而只好放弃了。

向美国研究所提供样本,因对禽流感有效而引起关注

但在第二年即2003年,美国犹他州立大学的唐纳德·斯密(Donald F.Smee)教授提出要求提供T-705的样本,由此事态发生了意想不到的进展。美国的卫生和公众服务部(HHS)承担着应对生物恐怖主义的责任,其所属的美国国家卫生研究院(NIH)从事着病原体和医疗药品开发的基础研究。斯密教授的研究工作就是在NIH的委托下进行的。

2004年1月,富山化学与NIH所属的美国国立过敏与感染研究所(NIAID)签署了有关提供T-705样本的协议。斯密教授等人此后继续进行动物实验,并在2005年前后曾一时肆虐东南亚的高病原性禽流感(H5N1)中投入试用,显示出很好的效果。该结果报告于2006年公布之后,美国的Medivector公司从2007年3月开始与富山化学合作开展了临床药效验证试验。美国国防部出于保护军方人员的目的,于2012年出资13850万美元援助了该项目的开发。

阻止体内病毒的增殖

白木教授、斯密教授以及东京大学医学研究所的河冈义裕教授等人的研究,从各方面逐渐加深了人们对T-705的了解。首先最重要的是药效原理。T-705进入受到病毒感染的细胞后,可以停止病毒增殖所必需的RNA聚合酶的活动,阻碍病毒的增殖,由此抑制RNV病毒的增殖。

瑞乐砂和达菲不能阻止病毒在体内的增殖,而是通过停止病毒本身的神经氨酸苷酶的活动,防止细胞内部增殖的病毒向细胞外扩散。这与T-705的作用机制完全不同。

因此,瑞乐砂和达菲必须在感染病毒后尽早服用,或者作为预防药品来服用。而T-705,即使病情已有发展也能有效减少病毒数量。而且,对包括H1N1、H5N1在内的各种流感病毒,都显示出广泛的抗病毒效果。同时,抗病毒药物最大的问题是会出现抗药性病毒。而T-705对于那些对这些药物已产生耐受性的病毒菌株也有效果,不易出现抗药性。另外,T-705与瑞乐砂和达菲并用,还具有相辅相成的效果。

为防备全球性流感的流行,如果新型或者死灰复燃型的流感病毒发生且现有药物没有效果或者效果不佳时,有T-705可预备使用。这一意义受到国际社会的高度评价,2014年3月,日本在世界上率先取得了法匹拉韦(Avigan)的制造销售认证。

但是,研发人员在动物安全性试验中也发现了有可能导致胎儿畸形的情况,因此这个认证附加有严格的条件——不能立即作为处方药上市销售,必须是在应日本厚生劳动大臣要求的情况下,方可制造和供应;在发生新型或死灰复燃型流感病毒后,国家如果做出应该使用的决定,才能考虑让患者服用,但禁止孕妇使用。

日本是世界上“少数几个”能够开发新药的国家

开发新药,除了要有最尖端的科技之外,一般还需要花费十年以上的时间和数百亿日元单位的经费。实际上,日本是世界上少数几个能够开发新药的国家。世界上每天有4千多万人服用的降胆固醇药物“斯达汀”,就是诺贝尔奖候选人远藤章(东京农工大学名誉教授)从青霉菌中发现的;而艾滋病终于不再是不治之症,也是因为熊本大学医学系的满屋裕明教授发现的药物(*1),开启了化学疗法的大门;另外在非洲,大村智(北里大学名誉教授)研究发现的药物(*2),成为治疗热带病盘尾丝虫病的特效药,使两亿多人免于失明。此外还有不少日本研发的药物在世界上得到认可。

虽然这些事实及相关的研发历史不太为人所知,但也足以让日本人引以为豪。而且就日本政府来说,在通过药品为国际社会做出有眼可见的贡献方面,也还存在着可以探讨的余地。

标题图片:为应对埃博拉出血热疫情,“无国界医生组织”在西非几内亚的盖凯杜开设的医疗设施。摄于2014年7月9日(纽约时报/Aflo)

(*1) ^ 在1985年,当时在美国某研究所工作的日本教授满屋裕明,开发出了世界上第一种HIV治疗药“AZT”(商标名:Retrovir)——译注。

(*2) ^ 1973年,大村智博士发现的治疗盘尾丝虫病的伊维菌素,被世界卫生组织(WHO)认定为特效药,免费供给疫区——译注。

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