【大日本印刷】印刷技术应用于再生医疗

让再生医疗造福更多的患者

“再生医疗”，是用人工培养的细胞改善和恢复因病或事故等受到损伤的人体组织及细胞的治疗。2013年4月日本通过了《再生医疗推进法》，加快了政府和企业推进再生医疗的步伐。但是，国内不过只有皮肤、软骨（移植用患者自体细胞培养而成的皮肤、软骨）等极少部分技术得到实际应用，这就要求展开一场技术革命，以使再生医疗能为更多的患者带去福音。

大日本印刷正致力于利用迄今积累的种种印刷技术，开发大量培养细胞的技术。如能实现“批量生产”，就可以提供更为经济的再生医疗手段。大日本印刷生命科学研究所所长清水雄二说：“自约翰内斯•古腾堡的活字印刷术发明以来，印刷技术不仅为书籍的普及做出了巨大贡献，进而还促进了世界文化、宗教的发展。同样，在医疗领域，我们也希望应用印刷技术开发出可以稳定地批量生产细胞膜片的技术，使再生医疗能够造福更多的患者。”

大日本印刷生命科学研究所的清水雄二所长（左）和第１研究室的土屋胜则室长（右）

大日本印刷的生命科学研究事业历史悠久，从80年代验尿配套用品开始，生产制造了无菌加工的医药品包装材料、血糖值感应片等产品，但这些都没有超出“纸”和“印刷”的范畴。

利用印刷技术，制造立体血管

由此真正迈进医疗领域是在2000年前后。2004年，他们和东京医科齿科大学合作研究，应用制作文字、照片等印刷底版的图形技术，开发出毛细血管的成形技术。这是一项人工制造直径仅10微米（百分之一毫米）的极细且形状复杂的毛细血管的技术。利用这项技术，可以制造出与复制在玻璃底版上的人的血管图形一模一样的立体毛细血管。

毛细血管的图形化，应用了在底版上通过照射紫外光复制微细电路图形的光罩技术(*1)。通常的光罩是使用感光树脂复制图形，而毛细血管的光罩则使用高分子聚乙二醇（PEG），它具有不吸着细胞的特性。为了使细胞增殖和成形，利用PEG的特性，把正常的血管内皮细胞放在复制了血管图形的玻璃上，这样细胞在黏结、移动、增殖过程中会避开PEG部分，漂亮地形成所需的图案。

立体毛细血管的再造过程

然而，这一阶段形成图案，仍然处于平面状态。因此，下一步是把它转移到羊膜（孕妇子宫内包裹胎儿的薄膜）上培养，血管细胞会在羊膜上呈管状成长，再生出立体毛细血管。

由人的血管图形形成的血管，移植到局部贫血状态的缺血的鼷鼠体内后判明，鼷鼠的贫血状态恢复，运动机能也得到改善。据说如果应用于人的临床，或可促进血管的新生，亦或相反，可抑制血管的活动，灭绝癌细胞。另外，如果应用这项技术培养骨骼、牙根膜的细胞，那么损伤的头盖骨的再生、牙周病的治疗也将成为可能。

基于这些成就，该公司于2006年在东京女子医科大学尖端生命医学科学研究所内设立了生命科学研究所，正式开始了再生医疗的研究。

开发出细胞膜片培养基的批量生产技术

作为面向再生医疗普及的“批量生产技术”，大日本印刷与东京女子医科大学及从该大学诞生的生物工程创业公司CellSeed合作研究，开发了细胞膜片培养基。将患者自体细胞培养成薄膜状的细胞膜片，又被称为“活的创可贴”，移植时只需贴在患部上即可。与那种将零零散散的细胞注射在患部上的方法相比，细胞膜片在患部的附着存活率高，因而，一般认为，在细胞数相同的情况下，它的治疗效果更胜一筹。而且，据说通过层层叠加细胞膜片，未来还有可能做出三维的组织或脏器等。

一般在培养细胞时，细胞黏着在培养皿的底部，需要使用特殊的酶才能回收。细胞膜片，是在培养皿中使细胞增殖至膜片状后回收而成的。如前所述，这时如果使用酶来回收，那么在（从培养皿底部）剥离出细胞的同时，还会破坏细胞之间的粘结，其结果是，只能回收到零散不成形的细胞。为解决这个问题，东京女子医科大学开发了使用温度响应性培养基的培养技术（下图），把细胞的粘结性随温度变化的高分子层固定在培养皿底部，仅需降低温度，就可以完整地剥离细胞。

37℃时为疏水性的表层，降至20℃时成为亲水性，细胞可在膜片状态下取出

大日本印刷凭借制造液晶显示器用薄膜时的纳米加工技术，成功地使这种温度响应性培养基实现了卷状批量生产。而且不仅批量生产高精度的薄膜，还把实现多功能薄膜生产纳入视野，例如在薄膜表面添加微细的凹凸、在毛细血管再生时形成微型图案等。细胞膜片虽然在成本和技术上还存在一些有待解决的课题，但人们期待通过大日本印刷的批量生产技术，加快实用化的步伐。

土屋胜则室长说：“随着研究的深入，我们意识到印刷和再生医疗的共同点还真不少。开发当初，我们对医疗现场的需求、常识了解不多，总感到不知所措，无从着手。较之成本、均质性，医疗上最重视的是安全性。与和纸张媒体打交道的印刷之间的最大不同就在于此。在这种情况下，如何充分发挥出印刷技术所具备的高度再现力？尽管我们还在为此不断摸索，不过，总算得到了医生、研究人员的认可——‘印刷公司的话应该能行’。”

大日本印刷的生命科学研究所绝非是一个大规模的研究机构。但是，通过与大学、医疗机关的合作，发挥不同领域所特有的长处，正在为再生医疗开辟一条新的道路。

采访、撰文：牛岛美笛