Opdivo, une molécule d’immunothérapie contre le cancer
Une découverte du laboratoire de Honjo Tasuku de l’Université de Kyoto

Tsukasaki Asako [Profil]

[29.02.2016] Autres langues : ENGLISH | 日本語 | 简体字 | 繁體字 | ESPAÑOL | العربية | Русский |

Un nouveau traitement anticancéreux d’origine japonaise

En novembre 2010, un médecin américain d’origine indienne a publié un ouvrage sur le cancer intitulé The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer (L’Empereur de toutes les maladies. Une biographie du cancer, traduction en français, Flammarion, 2013). Dans ce livre remarquable couronné par le prix Pulitzer 2011, Siddhartha Mukkerjee retrace l’histoire d’une maladie contre laquelle le genre humain se bat depuis quatre millénaires sans avoir réussi à la vaincre complètement, en dépit de toutes les armes qu’il s’est ingénié à trouver contre elle. Au cours de la seule année 2014, le cancer a coûté la vie à 370 000 personnes, rien qu’au Japon.

Les cellules cancéreuses sont des cellules anormales issues de cellules à l’origine saines. Elles sont particulièrement difficiles à traiter parce qu’elles altèrent le mécanisme qui protège l’organisme de l’homme en tant qu’être vivant. Elles se développent en effet en s’attaquant au système immunitaire et en se multipliant au point de mettre la vie du patient en péril. Car cette bataille au long cours contre le cancer finit par épuiser les défenses du corps humain. Mais les chercheurs sont loin d’avoir dit leur dernier mot.

En 2014, les laboratoires Ono Pharmaceutical Co. Ltd.(Osaka) ont mis sur le marché un nouveau produit très prometteur en tant que traitement du cancer par l’immunothérapie. La conception de cette molécule, appelée nivolumab et commercialisée par les laboratoires Ono sous le nom d’Opdivo, s’est faite sous la direction de Honjo Tasuku, un spécialiste de l’immunologie de renommée mondiale actuellement professeur invité à l’Université de Kyoto et président du conseil d’administration de l’Université de Shizuoka.

Le déverrouillage du système immunitaire : une découverte due au hasard

Comme c’est souvent le cas, tout a commencé par une découverte fortuite. Au début des années 1990, Ishida Yasumasa, un étudiant de troisième cycle du laboratoire de recherches de Honjo Tasuku à l’Université de Kyoto, devenu depuis professeur associé à l’Institut des sciences et des technologies de Nara, a effectué des recherches sur les molécules qui déclenchent le processus de mort programmée (apoptose) des cellules immunitaires. C’est ainsi qu’en 1992, il a découvert une première molécule qu’il a appelée protéine de « mort cellulaire programmée » (programmed cell death 1), en abrégé PD-1.

Les expériences menées sur des souris pour comprendre le mécanisme des PD-1 ont abouti à une constatation surprenante. Il s’est en effet avéré que cette protéine de surface cellulaire se manifeste largement dans les cellules immunitaires activées – entre autres les lymphocytes T et B – et qu’elle fonctionne comme un verrou qui inhibe le système immunitaire. Si la réponse immunitaire est essentielle pour protéger l’organisme, elle ne doit pas non plus se prolonger outre mesure ou être trop intense afin de ne pas outrepasser son rôle en s’attaquant à des cellules saines. Il existe donc des molécules qui font office de « points de contrôle » (immune checkpoints) et sont capables de stopper l’activation des lymphocytes, quand cela est nécessaire. Honjo Tasuku a annoncé cette découverte en 1999. À l’époque, il pensait déjà qu’elle pourrait s’appliquer au traitement du cancer et des maladies infectieuses.

L’immunothérapie contre le cancer : un concept qui a mis un demi-siècle avant de donner des résultats probants

L’immunothérapie anticancéreuse, autrement dit le traitement des tumeurs en utilisant le système immunitaire du patient, est un concept dont il est question depuis plus d’un demi-siècle. Dès les années 1950, l’Australien Frank Macfarlane Burnet (1899-1985), grand spécialiste en virologie et lauréat du prix Nobel de médecine 1960, a formulé la théorie de l’immunosurveillance des tumeurs suivant laquelle le système immunitaire détecterait, contrôlerait et éliminerait les cellules tumorales. Le corps humain produisant chaque jour quelque 3 000 cellules cancéreuses, il a émis l’hypothèse que les défenses immunitaires tuaient les dites cellules pour les empêcher de se transformer en tumeurs. Mais il a fallu attendre encore longtemps avant que sa théorie soit prouvée.

Les chercheurs qui pensaient que de Frank Macfarlane Burnet avait vu juste ont commencé à essayer de mettre au point des traitements capables d’activer le système immunitaire pour lutter contre le cancer. Le moins qu’on puisse dire c’est que les résultats n’ont pas été satisfaisants. Mais cela n’a pas du tout étonné Honjo Tasuku. En effet quand les mécanismes de défense de l’organisme détectent la présence d’agents ou de substances étrangers (antigènes), ils réagissent sous la forme d’une réponse immunitaire. Toutefois pour vraiment activer les cellules immunitaires et en particulier les lymphocytes, il faut aussi qu’il y ait un signal de costimulation – appelé aussi signal de danger – positif.

Le principe de base de l’immunothérapie anticancéreuse classique consiste à trouver l’antigène spécifique de la tumeur et à l’injecter au patient pour accélérer la réponse immunitaire. Mais quand le cancer s’est déjà développé et que le corps est envahi par ledit antigène, l’adjonction de quelques milligrammes de plus ne donne guère de résultats. Et pour peu qu’il s’agisse d’une molécule de costimulation négative, le système immunitaire ne réagit absolument pas, quelles que soient les sollicitations dont il fait l’objet. Pour pouvoir activer les défenses immunitaires et commencer à traiter le cancer, il faut donc faire sauter les verrous qui les bloquent. L’enjeu de l’immunothérapie est de redonner aux lymphocytes leur capacité initiale à combattre la tumeur au lieu de la protéger. Honjo Tasuku a été le premier spécialiste de l’immunologie à comprendre ce mécanisme.

James P. Allison, un spécialiste de l’immunité anticancéreuse de l’Université du Texas, aux États-Unis, a par ailleurs découvert qu’une autre molécule, appelée CTLA-4 (protéine de fusion composée de l’antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T), avait elle aussi un effet de costimulation négative sur les cellules immunitaires. Et en 1996, il a annoncé qu’on avait réussi à éliminer des tumeurs chez des souris grâce à des anticorps bloquant le fonctionnement de la protéine CTLA-4.

  • [29.02.2016]

Journaliste. Après une carrière au Yomiuri Shimbun, elle écrit maintenant principalement sur les domaines de la médecine, des sciences et des technologies. Diplômée du département des sciences de la faculté des arts libéraux de l’International Christian University, Maîtrise de recherche en gestion et d’administration de l'Université de Tsukuba, et Maîtrise de recherche générale en sciences médicales et dentaires de l’Université médicale et dentaire de Tokyo. Chargée de cours invitée de l’Université préfectorale de santé et service social de Kanagawa. Spécialités : politiques médicales, gestion médicale. Principales publications ; Quand les cellules iPS seront-elles mises à la disposition des patients ? (Iwanami Shoten), Des scientifiques japonais tentent le défi de nouveaux médicaments (Kôdansha).

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