法匹拉韋——為抗擊伊波拉帶來曙光

科學 技術 社會 生活

日本藥企富山化學工業公司研製的抗流行性感冒藥物法匹拉韋(Avigan),有可能成為治療肆虐西非的伊波拉出血熱之有效藥物,人們對它給予了愈來愈高的期待。

若效果良好,2015年初將獲得新藥認證

伊波拉病毒還沒有相應的疫苗,也還沒有找到直接有效的治療手段。但歐美的研究人員通過動物實驗發現,法匹拉韋不僅對流行性感冒,對西尼羅熱(West Nile fever)等各種RNA病毒也有效果。進入2014年,有兩個小組報告說,法匹拉韋對感染了伊波拉病毒的白鼠也有療效。

2014年11月開始,法國和幾內亞兩國政府在幾內亞開展臨床試驗,預計12月中旬就會有明確的結果。如果效果良好,預計明年初法匹拉韋就會作為治療伊波拉出血熱的藥物通過認證。屆時,日本政府將向西非各國提供世界上首個認證的伊波拉治療藥物——法匹拉韋。

富士軟片集團所屬的富山化學工業公司研發的流行性感冒治療藥物法匹拉韋片。圖片由富士軟片提供(時事通信社)

研發,從1個核酸誘導體入手

富山化學是一家大製藥廠,創建於有300年製藥傳統的富山縣。1990年,該公司憑藉在化學合成方面的強大優勢,向富山醫科藥科大學(現在的富山大學)醫學系病毒學研究室的白木公康教授提議,共同研究開發前景看好的抗病毒藥物。

在白木研究室和富山化學共同對該公司合成的近3萬種化合物進行篩查的過程中,發現了一種對流行性感冒病毒具有活性的核酸誘導體,當時命名為「T-705」。白木教授對它的新特性甚感驚異。

因市場障礙,一度放棄臨床開發

白木教授在過去的研究中,弄清了中藥葛根湯對流行性感冒的藥理作用,並創立了一套動物實驗方法,通過使白鼠感染流行性感冒來研究藥效。由於T-705對感冒白鼠顯示出極好的療效,白木教授確信,這就是有效的治療藥物。不過,有些藥物在動物身上有效卻可能對人類無效。以防萬一,他又用別的動物做了實驗,發現在雪貂身上也同樣有效,這就使白木教授更加堅定了信心。

1998年8月,T-705獲得了物質專利。經過實驗之後,2000年T-705在ICAAC(抗微生物製劑及化療跨學科國際會議)這個大舞臺公開亮相,並於2002年首次在國際性雜誌上發表。近年來,新藥的研究開發,在人體臨床試驗結束之前,一般都盡量避免發布結果。但T-705在新藥的備選物質階段就在雜誌上表示,如有要求就有義務向其提供該物質。這也是其後來受到國際社會好評的原因之一。

實際上,那時抗流行性感冒Zanamivir(商標名:瑞樂砂Relenza)和Oseltamivir(商標名:克流感)已經上市銷售了。而且在歐美國家,人們認為流行性感冒是不用服藥休息一週就能痊癒的病。因此,富山化學雖然提出可向國外提供專利許可,但商業談判並不順利。於是,該公司做出了不進行T-705臨床研發的決定。要通過認證,必須經過藥效驗證,而這需要龐大的費用。本來是值得期待的新藥候選物質,就因為市場因素而只好放棄了。

向美國研究所提供樣本,因對禽流感有效而引起關注

但在第2年即2003年,美國猶他州立大學的史密(Donald F.Smee)教授提出要求提供T-705的樣本,由此事態發生了意想不到的進展。美國的衛生及公共服務部(HHS)承擔著應對生物恐怖主義的責任,其所屬的美國國立衛生研究院(NIH)從事著病原體和醫療藥品開發的基礎研究。史密教授的研究工作就是在NIH的委託下進行的。

2004年1月,富山化學與NIH所屬的美國國立過敏及感染研究所(NIAID)簽署了有關提供T-705樣本的協議。史密教授等人此後繼續進行動物實驗,並在2005年前後曾一時肆虐東南亞的高病原性禽流感(H5N1)中投入試用,顯示出很好的效果。該結果報告於2006年公布之後,美國的Medivector公司從2007年3月開始與富山化學合作開展了臨床藥效驗證試驗。美國國防部出於保護軍方人員的目的,於2012年出資1億3,850萬美元援助了該項目的開發。

阻止體內病毒的增殖

白木教授、史密教授以及東京大學醫學研究所的河岡義裕教授等人的研究,從各方面逐漸加深了人們對T-705的了解。首先最重要的是藥效原理。T-705進入受到病毒感染的細胞後,可以停止病毒增殖所必需的RNA的活動,阻礙病毒的增殖,由此抑制RNV病毒的增殖。

瑞樂砂和克流感不能阻止病毒在體內的增殖,而是通過停止病毒本身的神經氨酸酶的活動,防止細胞內部增殖的病毒向細胞外擴散。這與T-705的作用機制完全不同。

因此,瑞樂砂和克流感必須在感染病毒後儘早服用,或者作為預防藥品來服用。而T-705,即使病情已有發展也能有效減少病毒數量。而且,對包括H1N1、H5N1在內的各種流行性感冒病毒,都顯示出廣泛的抗病毒效果。同時,抗病毒藥物最大的問題是會出現抗藥性病毒。而T-705對於那些對這些藥物已產生耐受性的病毒菌株也有效果,不易出現抗藥性。另外,T-705與瑞樂砂和克流感並用,還具有相輔相成的效果。

為防備全球性流行性感冒的流行,如果新型或者死灰復燃型的流行性感冒病毒發生且現有藥物沒有效果或者效果不佳時,有T-705可預備使用。這一意義受到國際社會的好評,2014年3月,日本在世界上率先取得了法匹拉韋(Avigan)的製造銷售認證。

但是,研發人員在動物安全性試驗中也發現了有可能導致胎兒畸形的情況,因此這個認證附加有嚴格的條件——不能立即作為處方藥上市銷售,必須是在應日本厚生勞動大臣要求的情況下,方可製造和供應;在發生新型或死灰復燃型流行性感冒病毒後,國家如果做出應該使用的決定,才能考慮讓患者服用,但禁止孕婦使用。

日本是世界上「少數幾個」能夠開發新藥的國家

開發新藥,除了要有最尖端的科技之外,一般還需要花費10年以上的時間和數百億日圓單位的經費。實際上,日本是世界上少數幾個能夠開發新藥的國家。世界上每天有4千多萬人服用的降膽固醇藥物「斯達汀(Statin)」,就是諾貝爾獎候選人遠藤章(東京農工大學名譽教授)從青黴菌中發現的;而愛滋病終於不再是不治之症,也是因為熊本大學醫學系的滿屋裕明教授發現的藥物(*1),開啟了化學療法的大門;另外在非洲,大村智(北里大學名譽教授)研究發現的藥物(*2),成為治療熱帶病蟠尾絲蟲症的特效藥,使兩億多人免於失明。此外還有不少日本研發的藥物在世界上得到認可。

雖然這些事實及相關的研發歷史不太為人所知,但也足以讓日本人引以為豪。而且就日本政府來說,在通過藥品為國際社會做出有眼可見的貢獻方面,也還存在著可以探討的餘地。

標題圖片:為應對伊波拉出血熱疫情,「無國界醫生(MSF)」在西非幾內亞的蓋凱杜(Guéckédou)開設的醫療設施。攝於2014年7月9日(紐約時報/Aflo)

(*1) ^ 在1985年,當時在美國某研究所工作的日本教授滿屋裕明,開發出了世界上第一種HIV治療藥「AZT」(商標名:Retrovir)——譯註。

(*2) ^ 1973年,大村智博士發現的治療蟠尾絲蟲症的伊維菌素,被世界衛生組織(WHO)認定為特效藥,免費供給疫區——譯註。

伊波拉出血熱 治療藥物 Avigan 法匹拉韋 伊波拉病毒 RNA病毒 富山化學 生物恐怖主義 禽流感