小野藥品工業公司的新藥Opdivo:新「癌症免疫療法備受關注」

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抗癌新藥在日本問世

癌症與人類進行了長達4000年的戰爭,有「眾病之王」之稱。雖然我們已有了一些對付癌症的武器,但並未取得完全的勝利。僅2014年,就有大約37萬日本人被癌症奪去了生命。

癌細胞是由正常細胞變異而來的,利用了人類作為生物興盛發展的機制,這是治療困難的原因之一。在躲避人體自身免疫系統這一生物機體防禦機制的攻擊的同時,癌細胞不斷成長乃至威脅到生命。另一方面,免疫細胞在於癌症的長期鬥爭中會日益疲敝。

2014年,由小野藥品工業公司(總部:大阪市中央區)研製的新概念抗癌藥物Nivolumab(納武單抗,商品名稱:Opdivo點滴靜脈注射液®)在日本問世,作為有劃時代意義的「癌症免疫療法」備受期待。主導該新藥開發的是京都大學的本庶佑先生(現為京都大學客座教授、靜岡縣公立大學法人理事長),他長期引領著世界免疫學的研究。

偶然發現「免疫抑制角色」可應用於癌症治療

最初的發現非常偶然。20世紀90年代初期,在本庶研究室攻讀研究所學生的石田靖雄(現為奈良先端科技大學院大學副教授),一直在探索引起免疫細胞計畫性死亡(即「細胞凋亡」)的因子。1992年他發現了第一個這樣的因子,命名為PD-1(Programmed cell death-1)。

在通過小白鼠試驗弄清其作用機制的過程中,有一些意外發現。在活性免疫細胞(T細胞和B細胞)中發現存在大量PD-1,而且被證明其具有抑制免疫應答的功能,可以擔當「免疫抑制角色」(免疫檢查點因子)。本庶佑在1999年發表了成果報告,同時他憑直覺感到,PD-1應該能夠應用於感染症或癌症方面的治療上。

自提出設想以來的半個世紀裏,「免疫療法」未能取得充分的成果

癌症免疫療法,從提出設想至今已經歷了半個世紀。1960年的諾貝爾獎得主、澳洲的免疫學者伯內特(Macfarlane Burnet),在20世紀50年代提出了「癌症免疫監視學說」。這一學說認為,人體內每天會產生3,000個癌細胞,但人自身的免疫系統將之消滅,防止了癌症的發生。但長期以來,該現象未能得到證實。

支持這一學說的研究者們,開始積極研究開發通過免疫來控制癌症的治療方法。但至今說不上已經取得了充分的成果。對於本庶佑來說,這也是個自然而然的發展過程。免疫應答,首先要識別抗原,這是關鍵(導火線)。只是,如果其中沒有正向共刺激(激活)的作用,免疫細胞就不能充分活化。

以往的癌症免疫療法,是找到癌症特異性抗原,將之置入人體內,以引發共刺激。但如果體內已有癌,並且抗原也腫大的情況下,僅僅加入數mg的抗原,不會有明顯效果。此外,如果施以負向共刺激(抑制)的話,不管怎麼進行共刺激都引發不了免疫應答。如能解除這種抑制作用,使免疫細胞再度活化,將有助於治療。關鍵點就在這裏,本庶佑是第1位看透這一問題的免疫學者。

另一方面,美國德州大學的艾利森(James Allison),也發現了另一個因子CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),同樣對免疫細胞起抑制作用。1996年,他發表報告稱,通過抗體阻礙CTLA-4發揮作用使得小白鼠的腫塊消失了。

通過日美共同研究,確信「能開發出治療藥物」

2000年,京都大學與美國遺傳學研究所等機構聯合開展研究,相繼發現了能與PD-1進行特異性結合的物質(配體):PD-L1和PD-L2。癌細胞表面有PD-L1,其與免疫細胞的PD-1受體相結合的話,免疫細胞的反應就會被抑制,從而失去攻擊癌細胞的能力。通過抗PD-1抗體阻止上述結合,就能消除對免疫細胞反應的抑制,免疫細胞就有可能再次攻擊癌。

本庶研究室進行了動物實驗,就像期待的那樣,結果顯示那些被投用了抗PD-1抗體的小白鼠,抗癌能力顯著增強。2002年,本庶研究室發表了相關論文。另外,關於對移植的癌症轉移的抑制作用,也通過各種實驗補充了數據。

同時他們開始探索商用化的途徑,但由於當時的京都大學申請專利經驗不足,本庶佑邀請與其老師早有交往的小野藥品工業公司聯合申請專利。2002年,他們遞交了將PD-1用於免疫治療用途專利的臨時申請案。

本庶佑堅信,抗PD-1抗體能成為治癌藥物,他向很多製藥企業提議開發新藥。但在早期,包括小野藥品工業公司在內,對於癌症免疫療法都持懷疑態度,所以一直沒能得到積極的回應。本庶佑看到在日本國內基本沒反應,於是轉而尋求與美國的創業企業合作,美方反應十分積極。本庶把這一情況告知了小野藥品工業公司,小野藥品終於在最後關頭答應了自己來開發新藥。事實上,美國的生物技術企業Medarex公司,擁有製造人類抗體的專利,曾和小野藥品工業公司接觸,希望能將PD-1抗體推向臨床應用。這是小野藥品工業公司最後改變想法的根本原因。

2006年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准,Nivolumab作為人類PD-1抗體,可作為研究用途的新藥,同年在美國開展臨床試驗。2009年,美國製藥巨頭必治妥施貴寶(BMS,Bristol-Myers Squibb)公司,以24億美元的價格收購了Medarex公司,新藥研發進一步加速。

2014年,癌症治療藥物「Opdivo」誕生

在美國開展的臨床試驗中,以非小細胞性肺癌、前列腺癌、大腸癌、腎癌等固形癌以及惡性黑色素瘤為對象,實施了投藥試驗,所有試驗都確認有療效。結果顯示,對於黑色素瘤和腎癌,近30%有療效(是指癌消失了或者癌縮小了一定比例之上的人所占的比例)。2012年在最權威的臨床醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》上發表了有關實驗結果的報告。有評論認為,這是「過去30年中嘗試過的眾多癌免疫療法中,具有最高療效的」。有些患者甚至長期(1年以上)沒有再復發。

在日本,小野藥品工業公司以非小細胞性肺癌、腎癌等患者為對象,開展了安全性調查的第1階段試驗。有些病例顯示療效顯著。其中,先期以預想療效最差的黑色素瘤為對象進行新藥開發。實際上,在日本國內,實施以黑色素瘤為對象的第2階段試驗,是時隔20年之後的第1次。

這種使用抗體的「癌症免疫療法」,被美國科學類雜誌《Science》評選為2013年的「年度突破(Breakthrough of the Year)」之一。2014年7月,Nivolumab以「Opdivo」的形式,率先在日本獲准用於黑色素瘤的治療,9月美國也獲得通過。將其用於肺癌(有過治療經歷、處於發展期的扁平上皮肺癌)的治療方面,在美國已經結束了試驗階段,進入優先審批環節。

小野藥品工業公司研製的「Opdivo」(摘自該公司新聞稿)

現在,正在針對多種癌症實施臨床試驗,預計將依次適當擴大試驗範圍。而且,世界上眾多製藥企業,正在以「免疫檢查點」為靶標研發多種新藥。

2011年,BMS公司的抗CTLA-4抗體Ipilimumab,獲得美國FDA批准(在日本的審批還在申請中)。CTLA-4和PD-1一樣,都是免疫檢查點因子,為了消除對免疫反應抑制的不同方面,同時使用這兩種藥物能夠大幅改善藥效。本庶佑和艾利森被評選為2014年度「唐獎」(Tang Prize)生技醫藥部門的首屆獲獎者(獎金5千萬臺幣,相當於約1.7億日圓)。唐獎創設於臺灣,有「東方諾貝爾獎」之稱。

有諸多優點如「副作用小」,但治療費用高昂

和傳統抗癌藥物相比,Nivolumab有以下幾個突出特點:①可針對任何癌症;②副作用小;③即便是癌症晚期,如果一開始有療效的話,就能一直有效,可以多次投藥。這與以特定類型癌症的增殖有關的因子為專門目標的因子靶標藥物相反,阻礙免疫檢查點類藥物能成為治療各種類型癌症的廣譜藥物。本庶佑預測說,「不久的將來,現在的抗癌藥物幾乎都將不再使用,所有的癌症都會用PD-1抗體來治療吧」。

但其最大的劣勢,就是價格昂貴。1位患者1年的治療費用,據說平均高達約1,500萬日圓。不過,其他的因子靶標藥物也很貴,而且它們無法應對癌細胞的變異,這樣很快就會失效。但是,使用了Nivolumab的患者中,有很多人的癌細胞全部或部分消失了,顯示出了良好的療效,從性價比來講,Nivolumab也並非貴得離譜。在日本,如果適用保險的話,患者作為高額療養費制度的對象,其自費負擔可以輕減。但對於政府困窘的保險財政來說,則將成為沈重的負擔。

剩下的大課題就是,在有些患者身上可以達到無需再用藥程度的顯著效果,但同時也有人完全沒有療效。作為應對措施,應盡量早期使用,同時也在計劃開發能夠用來預先測定有否療效的試劑。

有必要構建基礎與臨床、大學與企業之間的「良性循環」機制

關於Nivolumab,不僅最初的原型,就連檢驗產品概念可行性的初期臨床試驗(POC測試)的創意,也是在大學裏誕生的。由於從基礎到臨床的「接力」研究進展順利,才結出了果實。

作為「安倍經濟學」第三支箭(促進民間投資的經濟成長戰略)的重要舉措,日本醫療研究開發機構(AMED)4月1日成立了。以iPS細胞(誘導性多功能幹細胞)為代表,日本的基礎研究水準並不低於國外,但將研究成果轉變成臨床應用的體制卻很薄弱。日本醫療研究開發機構這個組織,全盤掌握醫療領域的研究開發預算,根據研究的進展情況促進研究成果的商用化。據說是仿照美國的國立衛生研究所(NIH)創辦的。

本庶佑曾在美國NIH做過研究工作。他指出,「日本的醫療創新是『單程車票』,政策很不完備」。「有必要建立使製藥企業獲取的利潤反哺大學的機制,這樣才能形成人才輩出、創新不斷的良性循環」。通過與有國際競爭力的製藥企業形成真正的雙贏關係,期待能夠早日救護那些因癌症就快要失去生命的人們。

標題圖片:本庶佑(左)出席臺灣創設的「唐獎」(Tang Prize)頒獎儀式。2014年9月18日攝於臺灣臺北市內(圖片提供:財團法人唐獎教育基金會)

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