探求睡眠之本質:筑波建立世界最先進研究據點

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聚集國內外200人的研究隊伍

無論我們願意還是不願意,人生的3分之1都交給了「睡眠」,委身於這種非生產性的不設防狀態之中。對此,英國女作家Virginia Woolf曾經感嘆,這是「多麼可悲的人生之短縮」。不只是哺乳動物,蒼蠅、線蟲等幾乎所有的動物都在重複著睡眠與甦醒這個過程。那麼,為什麼會睡覺,「睡意」為何物呢——如果能夠弄清這些問題,那麼也夠得上諾貝爾獎的水準了。

真正開始破解這個謎團的是筑波大學教授柳沢正史率領的「國際綜合睡眠醫學研究所」(International Institute for Integrative Sleep Medicine : IIIS)。它是一個以睡眠基礎科學為研究重點的機構,2012年被文部科學省選定為世界頂級國際研究中心(WPI)之一,10年間每年獲得約6億日圓的研究經費,匯聚了來自國內外約200名科研人員。

很多睡眠疾病,諸如睡眠呼吸暫停綜合症等,迫切需要盡快應對。雖然診療和治療研究這些疾病的臨床睡眠中心有不少,但與其密切相關的基礎研究也不可或缺。國際綜合睡眠醫學研究所以逼近睡眠的本質為目標,在世界上是獨一無二的。

與睡眠、覺醒相關的物質:食慾素

柳沢教授真正開始研究睡眠,是因為1998年發現了「食慾素」,這是一種影響睡眠與覺醒的轉換,讓人趨向甦醒的物質。

覺醒時食慾素按下「覺醒」的開關,使覺醒系統興奮,同時,覺醒中樞抑制睡眠中樞。而睡眠時,睡眠中樞被活化,食慾素(生成細胞)與覺醒中樞受到抑制。

作為大腦內的神經傳遞物質,食慾素與被稱為食慾素受體的蛋白質結合而發揮作用;但如果投入與食慾素構造極其相似的物質,那麼這些物質就會與食慾素受體結合,令食慾素變得無處可去,由此可維持睡眠。美國默克(Merck)公司利用該原理開發了失眠藥(食慾素受體拮抗劑)Belsomra®(suvorexant),日本於2014年在世界上率先發售了該藥。

世界上為失眠所困擾的人無處不在。20世紀初出現的巴比妥酸藥效極強,大量服用甚至會抑制呼吸,還常用來自殺。20世紀中期以後,開發出了更為安全的苯二氮卓類(benzodiazepine)、非苯二氮卓類安眠藥。

筑波大學的柳沢正史教授

但是,無論哪種藥物都是通過加強γ-氨基丁酸(簡稱GABA)這種神經傳遞物質的作用來抑制大腦的興奮。由於是被藥物強制帶入睡眠,與自然的睡眠還是相差甚遠,會出現戒斷症狀,無法馬上停止用藥,因而非常不便。如果持續使用,會出現耐藥性,用量不斷增加,或者出現肌肉鬆弛、腳步踉蹌、跌倒等,副作用也非常嚴重。

在很長時間裏人們都沒有找到除此之外可以安然入睡的方法。2010年,一種與調節生物鐘的激素「褪黑素」有類似作用的藥物問世,但它在恢復睡眠節奏方面耗時很長,不具備速效性。

柳沢在筑波大學讀研究所學生時,因為發現了endothelin這種強力血管收縮物質,受到了因膽固醇的研究而獲諾貝爾獎的Joseph Goldstein和Michael Brown的關注,被美國德州大學挖走,於1991年赴美。他與隨後而來留學的學弟櫻井武(現為金沢大學教授)共同發現的下一個勝利果實,那就是食慾素。

變身「減肥藥」,開發出新型安眠藥

當時完全不了解它的功能,但由於生成它的細胞位於大腦內的下丘腦,這是一個參與食慾與體重調節的地方,所以研究人員用希臘語中意為「食慾」的orexis,命名它為「食慾素」。

但是,將老鼠經過改造,不能再分泌食慾素後,它們的食量也只比正常的老鼠少一點點而已。觀察牠們的行動發現,這些老鼠會突然倒地不動,過幾分鐘後再爬起來。這種異常行為,還有其腦電波的模式,都與人類的一種嗜睡症「發作性嗜睡病」的症狀完全相同。其後研究者確認,在人的發作性嗜睡病患者腦內,也同樣缺乏食慾素。

其實,當初世界各國很多企業都試圖應用食慾素的食慾調節功能來開發「減肥藥」。但是,當它與睡眠的關係一經研究人員指出,企業又都一齊轉向開發安眠藥。對於將抑制食慾素作用的物質(食慾素受體拮抗劑)用於安眠藥,柳沢教授一直持否定態度。因為他認為這有可能導致發作性嗜睡病的發病,作為藥物過於危險。

但是,默克公司為老鼠大量投入了用於製藥的候選物質,證實這些物質沒有引發發作性嗜睡病之後,研發出能誘導患者較自然地進入睡眠的藥物並率先投放了市場。藥名Belsomra來源於法語的「belle(美麗)」和「睡眠(somnia)」,2015年3月還開始在美國發售,迄今已經在7個國家得到認可,每年的銷售額預計達5億美元以上。

如果活化食慾素的作用,那麼相反,還有可以維持清醒狀態。IIIS的目標是開發發作性嗜睡病的治療藥物(食慾素受體起動藥)。日本的發作性嗜睡病患者約600人中就有1個,患者白天會感到強烈的睡意,給生活帶來不便,但卻沒有根本性的治療方法。如果只是作為發作性嗜睡病的治療藥物,顯然市場不大;但該藥還有可能用來治療時差反應、抑鬱症、阿茲海默症,以及抑制由藥物副作用而產生的睡意等。人們已經在動物實驗中證實了藥效。

追溯到遺傳基因,探尋睡眠異常的原因

由大學研發的藥物投入實際應用,這不過是IIIS整個研究的一部分。

調節睡眠的要素大致有3。首先,在生物鐘(晝夜節律)的控制下,人的大腦裏有1個隨著地球自轉而形成的24小時周期的生理時鐘。同時還受到體內平衡機制的制約,大腦在長時間的清醒中積累下「疲勞」,變得困倦。第3,睡眠還會受到情緒波動的影響,情緒激動時不容易入睡。

但是,儘管人們可以觀察到這些現象,但卻無從知曉大腦裏發生的事情。所謂科學研究,是先提出假設,然後去驗證這個假設的過程;而睡眠的黑匣子太大,很難給出有意義的假設。所以,研究人員採取了從現象追究造成該現象的原因——遺傳基因的方法。

如果將導致突變的化學物質投入老鼠體內,可以發現它們的DNA不規則地受到損傷。造出1萬隻這樣的老鼠,測量它們的腦波,可以發現少量個體的睡眠和覺醒模式上呈現異常。如果這是源於遺傳基因的異常,那麼還將遺傳給後代。迄今,針對睡眠極長的家族或快速眼動睡眠(REM睡眠)極短的家族,人們已經查明,造成這種結果的根源在於遺傳基因的突變。這些將來都有可能成為治療與睡眠相關疾病的目標。

柳沢最初發現的血管收縮物質endothelin也應用在了肺高血壓這種疑難病的治療藥物Bosentan®中。柳沢是醫生,他強烈希望研發成果能使患者受益,但同時他又認為「如果只把治療當做目標,視野就會變得狹窄」,立志以「追尋睡眠的本質」為己任,並開始結出碩果。2015年3月,柳沢教授在與先前任教的美國德州大學共同進行的研究中,證明了小白鼠的腦內存在一種調節體內生物鐘的pacemaker細胞,並公布這一發現。

今年6月,IIIS8,000m2的研究大樓落成,研發據點進一步得到充實。研發活動採用了長期生活於美國而熟識的美國方式,研究人員的人數與空間都具有流動性,基本方針就是根據課題的進展情況進行調節。

「上帝將希望和睡眠賜予了我們,作為對人生諸多憂慮的補償」(Voltaire)。我們祈願那種希望,哪怕多一個都好。

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