Иммунотерапия онкологических заболеваний: препарат Opdivo компании «Оно якухин»
Источник инноваций — лаборатория профессора Хондзё Такусу из Киотского университета

Цукасаки Асако [Об авторе]

[16.06.2015] Читать на другом языке : ENGLISH | 日本語 | 简体字 | 繁體字 | FRANÇAIS | ESPAÑOL | العربية |

Новый препарат для лечения рака, созданный в Японии

На протяжении четырёх тысячелетий человечество ведёт борьбу с раком — заболеванием, которое называют «императором всех недугов». При всех средствах и методах, которые появились в распоряжении людей к настоящему времени, мы всё ещё далеки от победы. Только в 2014 году онкологические заболевания унесли жизни приблизительно 370 тысяч японцев.

Одна из трудностей борьбы с раком состоит в том, что раковые клетки, будучи девиантными клетками, возникшими из нормальных клеток человеческого организма, используют тот механизм, который обеспечил процветание человека как биологического вида. По мере того, как раковые клетки множатся, избегая атак иммунной системы, служащей оружием биологической защиты организма, иммунные клетки истощаются длительной борьбой с раковой опухолью.

В 2014 году в Японии появился созданный на основе новой концепции препарат для борьбы с раком — nivolumab (патентованное товарное наименование — Opdivo для внутривенного капельного вливания). Его производит фармацевтическая компания «Оно якухин когё» (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), штаб-квартира которой расположена в районе Тюо города Осака. На nivolumab возлагают большие ожидания как на действенное средство лечения онкологических заболеваний методом иммунотерапии. Главную роль в создании этого инновационного лекарства сыграл Хондзё Такусу из Киотского университета, который на протяжении долгих лет является одним из лидеров мировых иммунологических исследований (в настоящее время Хондзё Такусу — ректор Общественного университета Сидзуока).

Случайное открытие функции «торможения иммунной системы» нашло применение в лечении онкологических заболеваний

Первое открытие было случайным. В самом начале 1990-х годов Исида Ясумаса, в то время доцент аспирантуры Киотского университета (ныне адъюнкт-профессор Института передовых научно-технических исследований Нара), в исследовательской лаборатории Хондзё вёл поиск молекул, вызывающих запрограммированный иммунной системой процесс гибели (апоптоз) клеток. Первая из таких молекул, открытая в 1992 году, получила название PD-1 (аббревиатура от Programmed cell death-1).

Выяснение механизма её действия путём опытов на мышах привело к неожиданному выводу. Были получены доказательства того, что PD-1, широко проявляясь в активизированных иммунных клетках (T-клетки и B-клетки), способен вызывать подавление иммунной реакции, выступая в качестве «тормоза иммунитета» (молекулы-контролёра иммунной реакции). В 1999 году, одновременно с публикацией доклада о полученных результатах, Хондзё высказал интуитивную догадку о возможности применения этого механизма для лечения инфекционных и онкологических заболеваний.

Иммунная терапия: рождение идеи и полвека неудач

Со времени появления идеи иммунотерапии онкологических заболеваний прошло уже более полувека. Удостоенный в 1960 году Нобелевской премии австралиец-иммунолог Фрэнк Мафарлейн Бёрнет в 1950-х годах выдвинул гипотезу об «иммунном надзоре за образованием злокачественных опухолей». Суть её состоит в том, что ежедневно в человеческом организме образуется порядка трёх тысяч раковых клеток, но иммунная система предотвращает развитие опухолей, ликвидируя эти клетки. Однако на протяжении долгого времени гипотеза оставалась неподтверждённой.

Поддержавшие теорию исследователи занимались разработкой методов лечения, подавляющих раковую опухоль силами иммунной системы. Однако результаты их трудов вряд ли можно считать существенными. Хондзё считал это вполне естественным. При реагировании иммунной системы идентификация антигена служит своего рода «зажиганием», инициацией. Но в отсутствие должного ко-стимулирования («акселератора»), система не активизируется в достаточной мере.

Прежние методы иммунотерапии онкологических заболеваний предполагали выявление специфичных раковых антигенов и активизацию иммунной системы путём их введения в организм. Но в условиях наличия в организме раковой опухоли, когда в огромном количестве присутствуют и антигены, незначительное — несколько миллиграммов — введение антигенов даёт слабый эффект. Более того, в условиях, когда действует негативное ко-стимулирование («торможение»), сколько бы ни вводилось «акселератора», иммунного ответа не происходит. Будучи одним из лучших иммунологов, Хондзё прекрасно понимал, что ключевой задачей на пути к излечению является реактивация иммунитета посредством снятия «тормоза».

В то же время в США исследователь Джеймс Эллисон из Техасского университета обнаружил ещё один вид молекул, служащих «тормозом» для иммунных клеток — CTLA-4 (антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов). В опубликованном в 1996 году докладе сообщалось о том, что с помощью антител, препятствующих функционированию CTLA-4, удалось добиться исчезновения раковой опухоли у мышей.

Совместные японско-американские исследования подтвердили: находка может служить терапевтическим средством

В 2000-м году в ходе совместных исследований Киотского университета с американским Институтом генетики (Genetics Institute, Inc.) и другими партнёрами были одно за другим выявлены два вещества-лиганда — PD-L1 и PD-L2, которые связывают именно PD-1. Находящийся на поверхности раковой клетки PD-L1, связываясь с PD-1 — рецептором иммунной клетки — подавляет её реакцию, нейтрализуя способность атаковать раковую клетку. Если же воспрепятствовать этому соединению с помощью антител к PD-1, «тормоз» иммунной клетки будет ликвидирован, и она вновь обретает возможность атаковать раковую клетку.

В лаборатории Хондзё провели практические тесты на животных. Как и надеялись экспериментаторы, введение антител к PD-1 значительно повысило способность мышиного организма бороться с раковыми клетками. Научная статья с описанием результатов была опубликована в 2002 году. В ходе различных опытов были также подкреплены данные о подавлении пересаженных метастазов и т. д.

Параллельно шёл поиск путей практической реализации полученных знаний. Поскольку в то время Киотскому университету не хватало практического опыта в процедурах патентной регистрации, Хондзё обратился с предложением о совместной подаче заявки на регистрацию в компанию «Оно якухин», где у него был знакомый ещё с преподавательских времён. В 2002 году была подана заявка на получение патента на метод лечения с использованием PD-1.

Будучи уверен, что антитела к PD-1 послужат средством для лечения онкологических заболеваний, Хондзё обратился с предложением о разработке лекарства к многим фармацевтическим фирмам. Поначалу везде, в том числе и в компании «Оно якухин», идею иммунотерапии онкологических заболеваний восприняли скептически. На предложение никто не откликнулся. Получив отказ в Японии, Хондзё обратился к венчурным предприятиям в США, которые отреагировали весьма позитивно. Когда Хондзё сообщил об этом компании «Оно якухин», там в последний момент согласились на проведение разработки собственными силами. Предположительно, истинная причина смены намерений состояла в том, что одно из биотехнологических предприятий США, Medarex, которое располагало технологией производства антител человеческого организма и соответствующими авторскими свидетельствами, обратилось к «Оно якухин», сообщив о желании клинического применения антител к PD-1.

В 2006 году nivolumab в качестве антител человеческого организма к PD-1 был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США как новый препарат для исследовательских целей. В том же году в Соединённых Штатах приступили к его клиническим испытаниям. В 2009 году крупный американский производитель фармацевтической продукции Bristol-Myers Squibb приобрел компанию Medarex за 2,4 млрд долларов, после чего разработка лекарства стала продвигаться ускоренными темпами.

  • [16.06.2015]

Журналист, работал в газете «Асахи симбун», где писал в основном на темы медицины, науки и технологий. Закончил техническое отделение педагогического факультета Международного христианского университета (ICU), получил степень магистра в Институте управления и политики Университета Цукуба, вторую магистерскую степень получил в Институте общей медицины и стоматологии Университета медицины и стоматологии Токио, был временным преподавателем Университета здравоохранения и соцобеспечения преф. Канагава. Специализируется в медицинской политике и медицинском управлении. Автор работ «Когда стволовые клетки дойдут до пациентов?» (iPS сайбо ва ицу кандзя ни тодоку но ка, изд-во «Иванами сётэн»), «Японские учёные, старавшиеся создать новые лекарства» (Синъяку ни идонда нихондзин кагакусятати, изд-во «Коданся»), «Книга для подготовки к будущим болезням» (Ицука какару бёки ни камаэру хон, изд-во «Коданся») и других.

Статьи по теме
Другие колонки

Популярные статьи

Колонки Все статьи

Видео в фокусе

Последние серии

バナーエリア2
  • Колонки
  • Новости