日本的诱导性多能干细胞研究:面向实际应用,新成果不断涌现

塚崎朝子 [作者简介]

[2018.02.21] 其它语言 : ENGLISH | 日本語 | 繁體字 | FRANÇAIS | العربية | Русский |

10年前,京都大学的山中伸弥教授成功制造出了人工诱导性多能干细胞。10年后的今天,用这种细胞研制治疗疑难病的药品开始用于临床试验……,有关实际治疗的应用研究也在步步进展之中。

把既有的免疫抑制药物用于治疗疑难病

诱导性多能干细胞(iPS细胞),是一种能够分化成构成身体各种细胞(肌肉、骨骼、心脏、肝脏、血管、神经……)的干细胞,它可以利用极少量的皮肤碎片或血液等制造出来。自从发现这种干细胞之后,山中伸弥把开发新药和再生医学并列为临床应用的两大支柱。作为“进行性肌肉骨化症(FOP)”这种疑难病的候选药物,从2017年9月起启动临床试验。使用诱导性多能干细胞开展药物研发的临床试验开创全球先河,由京都大学诱导性多能干细胞研究所(CiRA)副所长户口田淳也领导进行这项研究。

“进行性肌肉骨化症”是一种遗传性难治之症,儿童时期开始发病,肌肉、肌腱、韧带等全身纤维性结缔组织慢慢骨骼化,关节的活动范围变小,导致骨骼变形。最后有可能发展到无法进食或对呼吸造成障碍,最终引致死亡。这是一种罕见病,两百万人中可见一例,日本国内被认为有患者80人左右。虽然现已查清致病基因,但却无有效治疗办法,是由国家提供医疗补助的指定疑难病症。

户口田等人用从患者的细胞制成的诱导性多能干细胞,研发出了减缓进行性肌肉骨化症病程发展的治疗候选药物。首先,用患者细胞成功制造出诱导性多能干细胞;然后,将其与正常诱导性多能干细胞比较,确认其再现了进行性肌肉骨化症的病症,比如发现其骨骼成分和软骨分化机能特别强等等,查明了进行性肌肉骨化症导致异常骨骼的形成机制。再把这种诱导性多能干细胞与各种化合物进行反应,经过不断反复试验,从6800多种物质中发现了免疫抑制剂“雷帕霉素”能有效阻止异常骨化现象。

这种药物,在欧洲是用来抑制脏器移植排异反应的(日本未认可使用)。2014年日本认可这种药物用于治疗同属罕见病的“淋巴管肌瘤病”。把现有药物用于治疗其他疾病,这种做法被称作“药物重定位”,因非预期药物不良反应少而被认为安全性较高。

这次临床试验,除了京都大学,还在东京大学、名古屋大学、九州大学的多家医院展开。把20名6岁以上的患者分成两组,对其中一组使用雷帕霉素,用半年来观测用药效果,力争将其作为进行性肌肉骨化症的有效治疗药物而获得认可。

现有药物的“重定位”,由于已经做过人体安全性和药物(代谢)动力学实验,和新药相比能够大幅降低研发成本。但在患者人数不多的疑难病上,制药公司难以期待获得销售利益,因而不愿意实施成本以数千万日元为单位的临床试验。因此,只能依靠国家预算开展医师主导的临床试验,扩大现有药物的适用性。

安全性和有效性试验变得简单

利用源自特定病患的诱导性多能干细胞(带有病患特异性的诱导性多能干细胞),就能重现那种疾病特有的细胞状态。而且,有关药物安全性、有效性的试验,可以使用这些诱导性多能干细胞进行,不用经由动物实验。

进行性肌肉骨化症之外的药物研发,也日益受到期待。庆应义塾大学的冈野荣之教授等人发现了一种候选药物,用于治疗因运动神经元损伤而导致的“肌萎缩侧索硬化症”(ALS),或也将在2018年开始临床试验。

冈野荣之等人还发现,在遗传性耳聋“彭德莱综合症”的治疗中,雷帕霉素有抑制内耳细胞死亡的效果。而庆应义塾大学的福田惠一教授等人发现,用于治疗肺动脉高压的现有药物,对于治疗心肌变厚的遗传性疾病“肥厚型心肌病”有效。

京都大学的诱导性多能干细胞研究所的妻木范行教授等人,发现了异常软骨细胞导致身材矮小的“软骨发育不全症”“致死性骨发育不全症”等骨骼疑难病的治疗候选药物,确认了世界范围内广泛使用的降胆固醇药物他汀,有恢复骨骼生长的效果。

视网膜、心肌等等,再生医学也进入临床研究阶段

诱导性多能干细胞的另一个临床应用支柱领域是再生医学。2013年,理化学研究所的项目带头人高桥政代,用诱导性多能干细胞分化而成的细胞,开始进行眼科疑难病“老年性黄斑变性”的临床研究。大阪大学的泽芳树教授(日本再生医学会理事长),近期计划启动一项临床试验,把用诱导性多能干细胞分化成的心肌细胞做成片状,移植给严重心脏病患者。这是和日本Terumo公司共同研发的项目。

前面提到过的冈野荣之教授(庆应义塾大学),也正在准备为脊髓损伤的患者移植诱导性多能干细胞诱导转化的神经干细胞。另外,京都大学诱导性多能干细胞研究所的高桥淳教授,2017年8月发表了关于帕金森病的研究成果,称把诱导性多能干细胞分化的神经细胞移植到作为疾病模型的猴子身上后,发现猴子手脚颤抖的症状有所减轻。这是首次在和人类相近的灵长类动物身上确认到的效果,有关临床试验计划将在2018年度内启动。

未来还有这样的美妙前景——完整地制造出宝贵的脏器。泽芳树教授在谈到30年后的再生医学时说,“像心脏这样单纯收缩、功能简单的脏器,完整地制造出来已经不是梦想”。

山中伸弥担任所长的京都大学诱导性多能干细胞研究所,2013年起开始了医用诱导性多能干细胞存储业务,即用排异反应少的免疫型人类细胞制造出诱导性多能干细胞,并将之保存起来。这些诱导性多能干细胞的存储种类,2017年度已可覆盖30%用日本人;上述的老龄性黄斑变性和心肌片的临床研究中使用的诱导性多能干细胞,也是这里提供的。作为诱导性多能干细胞基础研究的大本营,京都大学诱导性多能干细胞研究所正致力于攻克临床应用领域的诸多难题,诸如防止癌化、提高细胞质量、分化各种脏器细胞等等。

标题图片:大阪大学的泽芳树教授申请使用诱导性多能干细胞开展心力衰竭治疗的临床研究,并召开新闻发布会(2017年7月21日于大阪府吹田市,时事社)

新闻记者。曾任《读卖新闻》记者,主要撰写医学、医疗、科学技术方面的文章。国际基督教大学教养学系理学专业毕业。筑波大学研究生院经营、政策科学研究科硕士课程毕业,东京医科齿科大学研究生院医齿学综合研究科硕士课程毕业。神奈川县立保健福祉大学兼职讲师。专攻医疗政策学、医疗管理学。著书有《iPS细胞何时造福患者?》(岩波书店),《挑战新药研发的日本科学家们》、《为防备不知不觉中罹患的疾病》(两本均为讲谈社)等。在“日经Goodday”网站中连载“数值超标,你需要改善!——消灭代谢症候群的12个步骤”。

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