北里柴三郎: 传染病防治的先驱者

成功培养出破伤风菌，发现抗毒素

历史上长期处于中国医学影响下的日本医学界，到了江户时代才开始通过长崎出岛这扇唯一的窗口引进兰学，不过这段历史我们暂且不表。要说到明治维新以后，日本医学界完全转向西洋医学后出现的第一位天才，那就非北里柴三郎(1853—1931)莫属了。

北里出生于肥后国阿苏郡北里村（现在熊本县阿苏郡小国村），先后在古城医学校（现在的熊本大学医学部）、东京医学校（现在的东京大学医学部）修习医学。之后，进入内务省卫生局供职，在古城医学校的恩师荷兰军医Mansveldt（1832—1912）的劝说下，北里前往德国留学，1885年到1892年，他跟随当时的细菌学第一人罗伯特·科赫（Robert Koch，1843—1910）学习医学。

在柏林的科赫研究所，北里靠着自身的努力和坚韧不拔，以及锐意进取的精神，终于在1889年，成为全球首个成功完成破伤风芽孢杆菌纯培养的科学家。而在此之前，破伤风芽孢杆菌的纯培养都被视为不可完成的任务。紧接着下一年，北里发现了破伤风菌的抗毒素（毒素抗体），一夜之间就在国际上打响了名号。1890年，他还在抗毒素这一新思路的基础上，与贝林(1854—1917)一起率先发明了治疗白喉等疾病的血清疗法，也展示出了北里研究的独创性。血清疗法是指将含有抗毒素的血清用于疾病的治疗和预防的一种方法。贝林凭借这一成绩，获得了第1届诺贝尔生理学或医学奖。当时还没有把同一个奖项颁给多人的做法，如果有的话，北里当时可能就一起获奖了。不过之后，北里自己也成为了诺奖候选人。 

利用免疫系统展开治疗的“抗体药物”

北里发现的“抗毒素”相当于今天的“抗体”，作用是帮助排除从体外进入体内的细菌等异物。被细菌和病毒感染的患者血液中，会形成一种名叫抗体的蛋白质，这种蛋白质在同种细菌或病毒企图从体外入侵体内的时候，就会出击迎敌。这种利用人体本身具有的免疫系统（抗原抗体反应的原理）来研发新药的思路，毋庸置疑对之后医学医疗的发展做出了巨大贡献。

对于震撼全球的新冠肺炎病毒，目前尚未研发出有效的疫苗和特效药。但可以肯定的是，我们早晚会在这种抗体思路下，用弱病原性或完全没有病原性的疫苗抗原开发出治疗药物。换句话说，现在各国医疗机构争相研发新冠疫苗的药物研发竞赛，都是在北里等人提出的抗原抗体反应的理论基础上展开的。此外，利用血液中的抗体研发出的药物，除了破伤风，还应用在了抗生素无效的重症传染病和疑难杂症治疗等领域。该原理的根基“血清疗法”的奠基人就是北里，这类药物被称为“抗体药物”，如今全球正在研发中的新药实际上有一半都是这类药物。

在香港发现鼠疫杆菌

此外，1894年北里还在香港与法国巴斯德研究院的亚历山大·耶尔森(1863—1943)同时在同一家医院内分别发现了鼠疫杆菌。被世人称为黑死病的这种疾病在14世纪肆虐欧洲，之后直到18世纪都反复爆发流行，给全球屡屡带来极大危害。其结果导致该急性传染病给当时的政治、经济、社会、文化都造成颠覆性的变化。19世纪后半叶，鼠疫重新在中国东北地区开始流行，想要找出病原体的北里等人在香港的尝试获得了成功。这次尝试采用了“科赫法则”的细菌学方法论，取得了巨大成功。科赫法则包括4个条件，即“某个疾病肯定有某种微生物可以被抽出”、“对该微生物可以进行分离和纯培养”、“新的个体感染后，能够出现相同的疾病”、“从其病灶中可以分离出相同的微生物”。

之后，志贺洁(1871—1951)发现痢疾杆菌（志贺菌）、理查德·绍丁（1871—1908）和艾瑞克·霍夫曼（1868—1959)发现梅毒菌等等，细菌学陆续又有了一些新的发现，但此时，细菌学本身已经开始迎来向下个阶段的微生物学转型的时代了。微生物学认为还存在比细菌更小的微生物，如今我们称之为“病毒”。

还牵头创建研究所、医学部、药物厂商

北里的另一个丰功伟绩是在发现鼠疫杆菌的2年前，即1892年，在福沢谕吉(1835—1901)、医疗官僚长与专斋（1836—1902）、实业家森村市左卫门(1839—1919)等人的帮助下，创立了日本第一个传染病研究所。该大日本私立卫生会附属传染病研究所不久成为国立传染病研究所（内务省管辖），后来与巴斯德研究院、洛克菲勒医学研究所（美国）并称为世界三大传染病研究所，获得极高评价。

不过，1914年原本在内务省医务局管辖下的传染病研究所不顾北里的意愿，忽然被转移到文部省（现在的文部科学省）的管辖之下，成为东京帝国大学（现在的东京大学）的下级机构。此举惹得北里震怒，他带领全体所员一起辞职，辞去了传染病研究所所长的职务，并自掏腰包成立了私立北里研究所与之分庭抗礼。之后，传染病研究所与北里研究所之间的学术交锋不断上演，大大促进了日本医学研究的发展。可以说，这两所研究所的存在对于日本医学界而言，其影响也不都是负面的，从正面展开学术交锋这点来看，它们对日本该学科的发展也是颇有贡献的。

北里除了私立北里研究所，还在1916年创立了日本医师会，1920年创立了私立大学中的第一个医学部——庆应大学医学部，1921年创立了生产温度计等医疗器械的泰尔茂株式会社，1923年创建了日本结核病学会等，无论是创业还是创立行业组织，他都淋漓尽致地发挥出了自己的领导能力。

也曾基于错误假说研制疫苗而误入歧途

1918年全球性流感（西班牙流行性感冒）爆发之际，私立北里研究所与国立传染病研究所围绕疫苗制造和治疗方法的研发，展开了激烈的交锋，都想率先推出研发成果。但是当时病毒的存在还不为人知，科赫研究所的Richard Pfeiffer(1858—1945)和北里都错误地假定了“流感菌”的存在，也相信实际已经发现了流感菌，并以此为基础研发出了流感疫苗。而传染病研究所则将这种新的微生物视为一种滤过性病原体，认为它们比细菌还小，可以通过细菌过滤器。

只可惜当时的世界尚处于细菌学的时代。北里在错误的假说的指导下拼命开发疫苗实在让人非常遗憾，但也只能说这是当时科学知识和时代的局限性造成的。比细菌小很多的微生物“病毒”的存在，是在电子显微镜发明之后的1933年，也就是北里病逝两年后才被发现的。北里终其一生都献身于细菌学的发展，直到他去世后，病毒研究的时代才姗姗来迟。

虽然也曾误入歧途，但北里柴三郎当初埋下的种子，如今也结出了累累硕果，学校法人北里研究所也培养出了一批又一批的引领世界的医学家和研究者。

北里柴三郎的足迹

*蓝字部分为北里之外的医学界大事

标题图片：北里柴三郎的肖像照（国立国会图书馆数字收藏）

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