日本iPS细胞研究的现状与未来

什么是iPS细胞？它具有怎样的潜力？

制造iPS细胞（诱导多能干细胞）的方法，是京都大学山中伸弥教授在2006年发现的一项革命性的技术。

江藤副所长介绍说：“细胞是组成我们身体的基本单位，在各个组织和脏器中发挥着特定的功能。比如，皮肤细胞保护身体不受外界有害物质侵害，心肌细胞让心脏跳动以将血液送往全身。这些功能一旦确定，几乎就不可能再变成其他类型的细胞。细胞被确定下功能的这种现象叫做‘分化’。”

山中伸弥教授（图片：京都大学iPS细胞研究所）

包括人类在内的多细胞生物都是一个受精卵通过不断“分化”，创造出大脑、心脏、肺、肌肉、骨骼等各种器官的。细胞核中包含的身体设计图就是DNA。DNA在细胞分化时，只使用相应功能所需要的部分，这时，其他的可能性就会被锁闭。

江藤副所长表示：“iPS细胞的本质就是一种让已经分化的普通细胞再次回归到‘可以变成任何组织器官的状态’的技术。具体来说，通过在皮肤和血液等细胞中导入特定转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc等），进行重编程操作，使其具有‘多能性’，进而可以像受精卵那样变成心肌和神经等各种细胞。”

iPS细胞还有一大特点是具有“增殖能力”。普通的细胞完成分化后，分裂次数是有限的，不会无限增多。比如，皮肤细胞会在一定时间内死亡，替换为新的细胞。相对于此，iPS细胞具有自我复制能力，在合适的条件下可以无限分裂。因此，它已经被用作组织修复和再生医疗的材料。发现iPS细胞的山中教授因推翻分化的不可逆性，找到了将成熟细胞恢复到初始状态的方法，而被授予了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。

在发现iPS细胞以前，曾被用于再生医疗研究的是ES细胞（胚胎干细胞）。ES细胞是从受精卵的早期胚胎中分离出来的一种细胞，1981年和1998年分别成功分离出了小鼠和人的ES细胞。

江藤副所长说：“ES细胞也有多能性和增殖性，曾被寄望用于再生医疗，但使用受精卵的做法被指存在伦理问题。而iPS细胞由患者自身的体细胞改造而成，无需使用受精卵，且具有移植时排异反应较少的优点，因而受到了全球广泛关注。”

iPS细胞在再生医疗领域成果丰硕

关于研究的现状，江藤副所长说道：“得益于政府强有力的支持，日本在再生医疗领域一直领先世界。目前，通过iPS细胞制造视网膜、心脏、血小板、免疫细胞等八个主要研究项目都在稳步推进。这些项目比欧美和中国等医疗发达地区还要领先数年。”

其中最突出的是曾任理化学研究所项目负责人，后来创立医疗初创企业Vision Care（神户）并担任社长的高桥政代的研究。高桥长期致力于培养iPS细胞制作视网膜细胞片，用以治疗老年性黄斑变性和视网膜色素变性等眼部疾病。

江藤副所长表示：“高桥政代女士是全球视网膜再生领域的领军人物。目前，经过临床研究，正在申请纳入‘尖端医疗’范畴，申请成功后，即使尚未获批纳入医保，也可以在患者承担部分费用的情况下提供治疗。通常情况下，企业开展临床试验从启动到实际投入诊疗应用需要花费很长时间，所以高桥女士试图通过采用尖端医疗机制，尽早为患者送去福音。高桥女士的丈夫、CiRA的高桥淳所长也在帕金森病治疗方面取得了具有划时代意义的成果。目前已经完成针对7名患者的医师主导临床试验，正在争取早日用于治疗。”

在心脏领域，大阪大学的泽芳树教授使用iPS细胞制成全球第一块心肌细胞片，实施了心脏病重症患者的心脏贴片手术。另一方面，庆应义塾大学的福田惠一教授已经验证了将源自iPS细胞的心肌细胞塑造成球状“心肌球”进行移植这种治疗方法的安全性和有效性。

江藤副所长也在推进全新医疗方法的研发工作。他说：“我们的团队正在致力于研究如何大量生产血液成分中在止血方面具有重要作用的血小板细胞。2021年已经开展临床研究，向一些难以找到献血者的稀有血型人士输入了由他们自体细胞制成的iPS细胞血小板。基于这项研究的成果，我们预定将在2027年启动生产新型血小板制剂的临床试验。 ”

iPS细胞还为癌症治疗事业带来了巨大的进步。隶属于CiRA的金子新教授正在致力于将源自iPS细胞的免疫细胞（T细胞和NK细胞）用作攻击癌细胞“武器”的研究。比如，使用iPS细胞，在T细胞中导入能特异识别癌细胞的“CAR”基因，便可以大量生成强大的“CAR-T细胞”。采用这项技术，可以制造通用于多个患者的标准化细胞制剂，而无需对患者逐一施行定制。

iPS细胞储备库提高研究效率

要实现这种再生医疗的商业化利用，高效推进研究是必不可缺的要素。CiRA构建的“iPS细胞储备库”机制发挥了重大作用。

如果采用“自体培养”方式，通过患者自体细胞制造iPS细胞，需要花费数月时间。“iPS细胞储备库”机制，是提前从健康捐献者身上采集细胞来制造iPS细胞，进行储备，并将它们提供给研究人员或医疗机构。

江藤副所长表示：“通过利用这一通用储备库，可以高效、迅速地推进研究工作。这种储备库的起初设计便覆盖了日本人主要的HLA分型（决定免疫响应性的基因分型），具有可以降低移植排异反应风险的优点。2020年4月，CiRA将这一储备库移交给公益财团法人京都大学iPS细胞研究财团，财团在理事长山中伸弥教授主导下，作为研究机构与产业界的桥梁，不断夯实促进再生医疗推广普及的基础。”

iPS细胞研究财团制造并提供临床和研究用的iPS细胞（图片：公益财团法人京都大学iPS细胞研究财团）

海外的iPS研究正在奋起直追

长期以来，日本的iPS细胞研究一直领先于世界，但江藤副所长称“欧美和中国正在奋起直追”，表现出强烈的危机感。

“欧美曾在基于ES细胞的再生医疗方面领先一步，但看到日本iPS细胞商用化事业不断进展之后，迅速转变了方向。尤其是美国，创新企业开始向研究机构销售符合GMP（药品生产质量管理规范）的iPS细胞，商业化发展不断加速。

比如，美国Fate Therapeutics Inc公司开发出基于iPS细胞的免疫细胞疗法，正在推进临床试验。美国国内针对创新企业的民间投资十分活跃，一家企业筹集到数千万美元的情况也并不罕见。中国是国家主导的大规模研究投资，2023年已经公布了利用iPS细胞实现心肌再生的成果，发展势头迅猛。长此以往，日本极有可能失去优势。”

日本这方面的研究依赖政府预算的倾向较强，针对包含2024年iPS细胞在内的再生、细胞医疗、基因治疗项目的预算大约只有200亿日元。研究人员的流动性和产学研合作的灵活性也不及欧美。日本要想保持优势，需要实施包括灵活运用民间资金、加强国际联合研究、调整专利战略等措施在内的根本性的改革。

未来iPS细胞研究的关键是支持者和捐款

江藤副所长表示，光靠优秀的研究人员和研究资金，无法达到成功。他说：“制定专利战略的知识产权专家、宣传研究成果的公关负责人、管理尖端设备的维护技术人员、负责收集捐款等工作的资金筹集人——只有这些专业人士携起手来，研究项目才能结出果实。然而，日本的大学体系难以以正式员工的雇佣形式确保这些人才到位，只能依赖于捐款。”

这样的现实情况，正是山中教授通过马拉松活动等方式募集捐款的背景原因。

为了广泛呼吁支持“iPS细胞研究基金”，山中伸弥教授从2012年开始参加全国各地的马拉松大赛。2025年在别府大分每日马拉松赛中以3小时20分32秒刷新自己的最好成绩（图片：2018年的大阪马拉松赛，共同Images）

江藤副所长表示说：“日本在政府支持下发展到了今天的地步，为了将iPS细胞相关科学转化为医疗产业，并提升至足以向其他国家输出的水平，国民的理解和积极支持不可或缺。本人将担负起作为研究人员透彻阐释成果的责任，和大家一同创造未来。”

iPS细胞研究蕴藏着通过再生医疗和创新药为人类健康带来福祉的巨大潜力。但日本要想保持在这个领域的领先地位，除了研究资金外，还需要整个社会的支持。我们每一个人的关注和切实行动，将是迈向新阶段的关键。

采访/撰文：大越裕（Team Pascal）

协助编辑：株式会社POWER NEWS

标题图片：京都大学iPS细胞研究所副所长江藤浩之（CiRA）

版权声明：本网站的所有文字内容及图表图片，nippon.com日本网版权所有。未经事先授权，禁止任何形式的转载或部分复制使用。