“逆生长”的梦想与患癌风险

改变细胞的命运

京都大学教授山中伸弥2006年发现的iPS细胞（诱导性多能干细胞）制备方法，是一种可以将皮肤细胞、神经细胞和骨细胞等体细胞初始化及重编程为具有胚胎般高度多能性状态的技术。按照此前的常识，神经细胞就是神经细胞，皮肤细胞就是皮肤细胞，一旦确定就不会发生变化，而现在人类已经有能力改变细胞的“命运”。

长期以来，iPS细胞技术在重建受损脏器和组织的再生医疗领域取得了显著成就，而山田教授一直致力于利用iPS细胞探明癌症等疾病的形成机制。近年来，探究衰老过程的研究兴起，使衰老细胞“逆生长”的可能性也备受关注。因为从理论角度而言，通过iPS细胞技术重新设定细胞的命运，可以逆转衰老导致的功能衰退。

山田教授说：“在细胞层面，无论衰老到何种程度的细胞都可以重编程为iPS细胞。虽然无法断言具体时间，但可以确定的是，这是一种迟早能够让生物实现‘逆生长’的技术”。

实际上，近年来利用iPS细胞的抗衰老研究已经在全球引发热议。其中，利用被称作“部分重编程”方法开展的研究备受瞩目。这种方法是通过诱导部分细胞初始化的技术逆转衰老症状（衰老的特征），而不是将细胞完全转变为iPS细胞。

比如，2021年成立的抗衰老研究初创企业Altos Labs，获得亚马逊公司创始人杰夫·贝索斯等人的巨额投资，受到广泛关注。

2022年3月，美国萨尔克生物研究所和制药巨头罗氏公司的子公司基因泰克公司在科学杂志《Nature Aging》发布报告称，通过在中高龄小鼠体内植入用于制备iPS细胞的四种基因（山中因子），对细胞进行部分重编程，成功逆转了组织功能衰退等衰老征兆。在之后的长期观察过程中，也没有发现癌症或其他健康问题增加，如果将来能够应用到人体，就有可能治疗衰老导致的神经变性病等疾病，促进细胞功能和恢复能力的提升。报告一出，即刻引发了全球热议。

探明衰老机制是关键

山田教授也在关注这方面的动向，但他对此抱以谨慎态度，表示“不能武断地认为通过细胞的部分重编程就可以防止衰老，目前的研究甚至还没有走到‘入口处’”。

他解释说：“另一篇论文公布的数据称，只用两天时间给小鼠的细胞植入山中因子，然后停止五天，通过重复这一过程，将患有早衰症的模型小鼠的寿命延长了20%到30%。但为何寿命得以延长，哪些细胞产生了怎样的作用，这些具体机制基本上都没有弄清楚。”

山田教授表示，问题在于“最关键的‘衰老’现象本身尚未在分子层面得到充分解释”。

“衰老是什么，人们甚至尚未充分理解细胞衰老和个体层面的衰老之间的关系。就算小鼠的寿命得到了延长，也完全不清楚部分重编程对生物体产生的影响，以及应用于人体的安全性。通过iPS细胞技术让细胞初始化，意味着原本是皮肤的细胞不再是皮肤，原本是骨头的细胞也不再是骨头，非但不能‘逆生长’，甚至无法作为生物生存下去。换句话说，这件事并没有媒体对论文的报道给我们的印象那么简单，研究还处于刚刚起步阶段。”

逆生长与患癌的风险

山田教授之所以强调这一点，是因为他本人一直在致力于通过“细胞的部分重编程”，探明癌症的发病机制。令人惊讶的是，他表示部分重编程不仅不是“逆生长”，甚至存在“增大患癌风险的可能性”。

他说：“众所周知，烟草之类的东西中含有的有害物质或者放射线会让人体的基因序列发生变异，导致细胞癌变，最终发生癌症。但从大约20年前开始，研究人员逐渐发现，即使基因序列正常，基因表达异常也可能引发癌症。”

控制基因功能而非基因序列本身的机制叫做“表观基因组”。在构成生物设计图DNA的四种碱基中，胞嘧啶上会有甲基附着或脱落，细胞核中的组蛋白会受到化学修饰，由此确定“开启或关闭哪种设计图”。基于iPS细胞技术的细胞“重编程”，可以理解为是在不改变基因序列的前提下，人为地重置或改变这种表观基因组的技术。

“我们的研究团队发现，如果只给小鼠植入山中因子一个星期，初始化过程中会发生类似儿童癌症的癌症。也就是通过小鼠模型证明了不够彻底的重编程会引发癌症。这表明，除了基因损伤外，‘表观基因组的变化’也可以成为引发癌症的原因。”

无论是山田教授的团队，还是前面提到的抗衰老的研究，相同点都是做了“不彻底的初始化”，而非完全的重编程。但由于时间上的数天差异，竟出现了完全相反的结果，即一边发生癌症，一边寿命得到延长。

用梦想技术造福社会

山田教授说：“为什么会出现这样的差异，这是一个非常有趣的课题，但我们尚不清楚其中的机制。即使iPS细胞技术真的可以延长寿命，或许也需要经过大量伦理方面的深入探讨之后，才能将其实际用于造福社会。”

他解释道：“虽然过度期待不可取，但只要不断推进基础研究，将来仍有可能通过改变癌细胞的命运来帮助治疗，或是确立延长健康寿命的技术。但假如为此开发出天价药物，只有一些富裕国家和富裕人群才能使用，就没有意义了。作为研究人员，我们应当意识到，让iPS细胞技术以可持续的形式造福整个社会这一点至关重要。换句话说，我们应当以高度的责任感推进研究工作，让整个社会以可持续的形式享受这项技术带来的好处。”

iPS细胞带来的逆生长确实为我们展示了充满魅力的未来前景。但正如山田教授所言，为了实现这一梦想，或许仍需以探明“衰老现象本身”为重点的研究工作取得进一步的进展。

采访/撰文：大越裕（理科类撰稿人团队 Team Pascal）
协助编辑：株式会社POWER NEWS
标题图片/文内图片：横关一浩

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