Les cellules iPS, une avancée à double tranchant : entre promesse de rajeunissement et risques de cancer

Changer le destin des cellules

En 2006, Yamanaka Shin’ya, alors professeur à l’Université de Kyoto, fait une découverte révolutionnaire : il trouve une méthode permettant de reprogrammer des cellules ordinaires (des cellules cutanées, nerveuses ou osseuses par exemple) pour les transformer en cellules souches pluripotentes induites (iPS), une sorte de cellule hautement modulable qui s’apparente à une cellule embryonnaire. Jusqu’alors, on pensait que l’identité d’une cellule une fois définie, ne pouvait plus changer : une cellule nerveuse resterait une cellule nerveuse, une cellule cutanée serait toujours une cellule cutanée, etc. Mais la technologie cellulaire iPS de Yamanaka est venue bouleverser ce paradigme, on pouvait désormais réécrire le destin des cellules.

La technologie cellulaire iPS a donné des résultats prometteurs en médecine régénérative, en permettant de restaurer des tissus et des organes. Yamada Yasuhiro, qui est professeur à l’Université de Tokyo, s’intéresse aux cellules iPS dans le cadre de ses recherches portant sur les cancers et leur mécanisme et ces dernières années. Des chercheurs se sont emparé du sujet pour essayer d’élucider le processus de vieillissement et travailler au rajeunissement des cellules âgées, un domaine d’étude qui suscite un intérêt croissant, car la réinitialisation du destin d’une cellule grâce à la technologie cellulaire iPS pourrait, en théorie, inverser le déclin fonctionnel lié au vieillissement.

« Au niveau cellulaire, on peut générer des cellules iPS, quel que soit son âge de la cellule de base, explique Yamada. Impossible de donner une date, mais cette technologie pourrait un jour permettre que le rajeunissement biologique devienne réalité. »

L’anti-vieillissement à base de cellules iPS est aujourd’hui un sujet brûlant qui mobilise des équipes de recherche tout autour de la planète. Avec la méthode dite de « reprogrammation partielle », les cellules ne sont pas entièrement converties en cellules iPS, elles ne sont que partiellement reprogrammées. Les chercheurs voudraient, grâce à ce processus, réussir à inverser le cours de certaines caractéristiques du vieillissement.

En 2021 par exemple, Altos Labs, une start-up de recherche anti-vieillissement, a fait parler d’elle en recevant un financement important de Jeff Bezos, le fondateur d’Amazon.

Puis en mars 2022, le Salk Institute for Biological Studies et Genentech, une filiale de Roche (le géant pharmaceutique suisse), ont indiqué dans la revue Nature Aging avoir réussi à reprogrammer partiellement des cellules de souris d’âge moyen et avancé. En créant des cellules iPS à l’aide de quatre gènes, appelés « facteurs Yamanaka », les chercheurs ont réussi à inverser des signes de vieillissement comme le déclin fonctionnel. Or un suivi sur le long terme n’a montré aucune augmentation de la fréquence de cancers ou d’autres problèmes de santé.

Cette étude a fait la une des médias. Potentiellement applicable à l’homme, elle pourrait aider au traitement de maladies neurodégénératives liées à l’âge et favoriser l’amélioration de la fonctionnalité ou de la récupération cellulaires.

Comprendre les mécanismes du vieillissement

Yamada suit de près ces développements, mais recommande la prudence. « Nous ne devons pas aller trop vite et penser que nous pourrons prévenir le vieillissement en reprogrammant partiellement les cellules. La recherche n’en est qu’à ses balbutiements. »

Certes, note Yamada, une nouvelle étude publiée dans Nature Aging a montré que l’induction des « facteurs Yamanaka » dans des cellules de souris atteintes de progeria, dans une cure alternant deux jours de médication et cinq jours de retrait en cycles répétés, a prolongé la durée de vie de ces souris de 20 à 30 %. « Mais on ignore encore largement pourquoi la durée de vie s’est allongée et quelles cellules ont été réellement impliquées, le mécanisme reste encore largement incompris », souligne-t-il.

Yamada insiste, le problème est que le phénomène du vieillissement au niveau moléculaire n’est pas encore complètement compris. « Nous ne savons toujours pas ce qu’est réellement le vieillissement, ni comment le vieillissement cellulaire s’articule au vieillissement plus général, du corps dans son entier. »

« Même si la longévité des souris a effectivement pu être améliorée, nous ignorons encore comment la reprogrammation partielle affecte les organismes vivants dans leur ensemble, et nous ne savons pas si elle est sans danger pour les êtres humains. Reprogrammer des cellules à l’aide de la technologie iPS signifie que les cellules cutanées ne sont plus des cellules cutanées et que les cellules osseuses ne sont plus des cellules osseuses. Ce n’est pas un “rajeunissement”, le procédé pourrait compromettre la vie en tant qu’organisme. Ce n’est pas aussi simple que les gros titres pourraient le laisser croire. La recherche ne fait que commencer. »

Rajeunir et risques de cancer

Si Yamada invite à la prudence, c’est qu’il mène ses propres recherches sur les mécanismes du cancer en fonction de la reprogrammation partielle des cellules et il s’inquiète de constater que la reprogrammation, loin de favoriser le rajeunissement, pourrait en réalité augmenter les risques de développer un cancer.

« Nous savons que les cellules peuvent devenir cancéreuses si leur séquence d’ADN est endommagée par des substances nocives comme le tabac ou les radiations, explique Yamada. Mais ces vingt dernières années, nous avons compris qu’un cancer peut se déclarer même si la séquence d’ADN est intacte, car il peut être induit par exécution irrégulière d’instructions de l’ADN. »

On appelle épigénome le système qui régule le fonctionnement des gènes, plutôt que leur séquence. Si des groupes méthyles se fixent ou se détachent de la cytosine (l’une des quatre bases chimiques qui composent l’ADN), les protéines du noyau cellulaire appelées histones peuvent subir des modifications chimiques, or ce sont elles qui déterminent l’activation ou la désactivation de tel ou tel plan de l’ADN. Or la reprogrammation cellulaire par iPS s’apparente à un moyen permettant de réinitialiser ou modifier artificiellement l’épigénome sans changer la séquence d’ADN sous-jacente.

« Notre équipe a découvert que l’induction de “facteurs Yamanaka” chez la souris, ne serait-ce que pendant une semaine, induit le développement d’un cancer de type pédiatrique au cours du processus de reprogrammation, explique Yamada. Avec le modèle murin, nous avons démontré qu’une reprogrammation incomplète peut provoquer un cancer et que modifier l’épigénome peut avoir les mêmes effets qu’un ADN endommagé. »

Le groupe de recherche de Yamada et l’équipe travaillant sur l’anti-vieillissement mentionnée plus haut ont tous les deux eu recours à de la reprogrammation incomplète ou partielle, sans reprogrammation complète des cellules. À quelques jours près, les mêmes protocoles ont induit des résultats très différents : là un cancer, ici une amélioration de la longévité.

Implémenter à large échelle la technologie dont nous rêvons tous ?

Cette différence intrigue Yamada , mais comme il le souligne, « tant que le mécanisme sous-jacent reste incompris, même s’il s’avérait que la technologie cellulaire iPS permettait d’améliorer la longévité, je pense que les comités éthiques devraient s’emparer de la question avant toute mise en œuvre à large échelle dans nos sociétés ».

Yamada poursuit : « N’attendons pas trop de cette technologie. Si la recherche fondamentale continue de progresser, il sera peut-être possible, un jour, de changer le destin de cellules cancéreuses à des fins thérapeutiques voire de développer une technologie permettant d’améliorer la longévité et faire en sorte que nous restions le plus longtemps possible en bonne santé. Mais, cela n’aurait aucun sens si le traitement développé était coûteux au point que seuls certains pays ou individus ne puissent se l’offrir. En tant que chercheur, je pense qu’il est important de veiller à ce que la technologie cellulaire iPS soit un projet de société qui profite à l’ensemble des êtres humains et de manière durable. Je sens qu’une responsabilité m’incombe, à moi d’apporter ma pierre pour que ce rêve devienne réalité. »

Rajeunir grâce aux cellules iPS, voilà l’espoir d’un avenir radieux. Mais, comme y insiste le professeur Yamada, pour réaliser ce rêve, la recherche doit avancer et avant toute chose élucider le phénomène encore mystérieux du vieillissement humain.

(Reportage de Ôkoshi Yutaka de l’équipe Pascal, texte édité par Power News. Toutes les photos : © Yokozeki Kazuhiro)