À la pointe de la recherche sur les organoïdes créés à partir de cellules iPS

Dépasser les limites de la greffe d’organes

Lorsque des patients sont confrontés à la défaillance d’un organe suite à une maladie grave ou à un accident, les greffes offrent la façon la plus efficace de les maintenir en vie. Il se trouve toutefois, comme l’indique le Réseau japonais de greffe d’organes, qu’il existe une sévère pénurie d’organes disponibles. Sur quelque 16 000 patients en quête d’une greffe au Japon, seuls 500 ou 600 la reçoivent chaque année. Les délais d’attente sont longs, et bien des patients décèdent dans l’intérim.

La recherche sur les « organoïdes » dérivés de cellules iPS a le potentiel de changer fondamentalement cette situation. Les cellules souches pluripotentes induites peuvent se transformer en de nombreux types différents de cellules. Dans des conditions de culture adéquates, elles s’auto-organisent en organoïdes, de petits tissus tridimensionnels dotés de structures semblables à celles d’un organe.

Les éléments constitutifs des organes 3D

En 2013, Takebe Takanori, qui n’en était alors qu’à sa seconde année de recherches après avoir obtenu son diplôme de médecine à l’Université municipale de Yokohama, réussit à créer un organoïde de « bourgeon hépatique » — correspondant au stade précoce du développement du foie — en associant des cellules hépatiques dérivées de cellules iPS à des cellules vasculaires ainsi qu’à des cellules mésenchymateuses, qui jouent un rôle dans la formation du tissu conjonctif.

Premier organoïde hépatique au monde créé à partir de cellules iPS. Université municipale de Yokohama, juillet 2013. (Kyôdô)

Lorsque des bourgeons hépatiques issus de souris, mesurant seulement quelque 4 millimètres, ont été greffés sur des souris atteintes d’insuffisance hépatique, ils se sont développés de manière autonome, formant des réseaux vasculaires et acquérant des fonctions hépatiques partielles. Le taux de survie des sujets s’est ainsi nettement amélioré. Cette avancée a démontré que les tissus créés à partir de cellules iPS peuvent fonctionner à l’intérieur du corps, et elle a suscité un vif intérêt à l’échelle mondiale lors de sa publication dans la revue scientifique britannique Nature.

« Cette réussite a mis en lumière deux points importants », explique Takebe. « Premièrement, la régénération des organes nécessite plusieurs types de cellules, et pas seulement un seul. Deuxièmement, la greffe de tissus immatures correspondant au stade de développement le plus précoce du foie pourrait présenter un intérêt thérapeutique. »

Takebe Takanori (© Yokozeki Kazuhiro)

Stimulé par les limites de la greffe

Le choix de Takebe de se lancer dans des études de médecine remonte à l’époque où il était en CE2. Victime d’une hémorragie cérébrale, son père s’est retrouvé pendant un certain temps dans un état critique. Bien qu’il ne fût encore qu’un enfant, Takebe s’est trouvé confronté à la réalité de la mort La vie de son père a toutefois été miraculeusement sauvée, après quoi il a même retrouvé sa condition physique. C’est ce qui a incité Takebe à envisager une carrière consacrée à sauver des vies.

Au début, il souhaitait devenir un chirurgien spécialisé dans la greffe hépatique. Ce choix était influencé par le fait d’avoir vu le père d’un ami du lycée se faire greffer un foie provenant d’un donneur vivant, avec pour seul résultat une mort tragique survenue quelques mois plus tard.

Alors qu’il travaillait dans ce domaine, toutefois, il s’est trouvé face à face avec la réalité de la grave pénurie d’organes provenant de donneurs. « Les greffes ont le potentiel de guérir des maladies, et j’ai trouvé cette simplicité très séduisante », dit-il. « Mais du fait que l’offre d’organes est limitée, il est impossible de sauver tous les patients en quête d’une greffe. On avait l’impression que la priorité des médecins consistait moins à traiter les maladies qu’à décider qui allait survivre, et c’était un triste spectacle. »

Il s’est alors tourné vers la recherche en médecine régénérative visant à la génération effective d’organes. À l’époque, la recherche en médecine régénérative reposait principalement sur des cellules souches embryonnaires, mais leur utilisation n’a pas été approuvée par l’Université municipale de Yokohama en raison de préoccupations d’ordre éthique liées au prélèvement de ces cellules sur des embryons à un stade précoce. C’est alors qu’eut lieu la percée. « Les cellules iPS ont fait leur apparition et sont devenues accessibles même à des débutants comme moi », dit Takebe. « On ne sait toujours pas clairement quel sera le meilleur traitement pour remplacer les greffes, mais je pense que la médecine régénérative qui utilise des organes créés à partir de ces cellules est l’une des voies qui s’offrent à nous. »

Takebe analyse des échantillons dans son laboratoire. (© Yokozeki Kazuhiro)

Les organes fonctionnent via les « connexions »

Les recherches de Takebe ont évolué vers une conception des organes non pas comme des tissus isolés, mais comme faisant partie d’un système interconnecté reliant d’autres organes dans tout le corps.

En 2019, Takebe et son équipe ont réussi à créer un système multi-organoïde miniature dans lequel le foie, les voies biliaires et le pancréas se développent en continu à partir de cellules iPS humaines. Dans le corps, Le foie se développe et fonctionne au sein d’un ensemble connecté via le canal biliaire à des organes tels que le pancréas. L’équipe est parvenue à reproduire l’environnement au sein duquel se forment ces organes.

Puis, en 2025, ils ont réussi à créer un organoïde hépatique dont la structure ressemble étroitement à celle d’un foie humain réel. Dans le foie, différentes cellules remplissent des fonctions différentes : certaines décomposent les nutriments, d’autres les produisent, et ainsi de suite. Ce projet, mis en place pour reproduire cette diversité de types cellulaires et leur disposition spatiale, a rapproché cette technologie des applications thérapeutiques concrètes.

« Dans de nombreuses approches des sciences de la vie, les chercheurs s’efforcent de mettre en évidence les relations de cause à effet en décomposant les systèmes en leurs différents éléments constitutifs et en les simplifiant. Lorsqu’ils étudient le foie, par exemple, Ils peuvent éventuellement se contenter d’isoler des cellules hépatiques et les examiner. Mon approche se situe à l’opposé. J’associe des cellules et des tissus pour créer des conditions plus complexes. Le fonctionnement du foie dans le corps n’est pas indépendant. Il opère au sein d’un système interconnecté qui englobe les voies biliaires, le pancréas et l’intestin. Je pense que la médecine régénérative doit tenir compte de cette interconnexion. ».

Les notes de Takebe révèlent un esprit constamment à la recherche de nouvelles solutions. (© Yokozeki Kazuhiro)

Utiliser les organoïdes à des fins thérapeutiques

Un dispositif de circulation extracorporelle (avec l’aimable autorisation de l’Université des sciences de Tokyo)

La recherche s’oriente désormais vers des applications pratiques, comme le montre, par exemple, la mise au point d’un dispositif de circulation extracorporelle utilisant des organoïdes hépatiques. Conçu sur le même principe que la dialyse, ce dispositif fait circuler le sang à l’extérieur du corps des patients dont la fonction hépatique se détériore rapidement, permettant ainsi à des organoïdes de prendre en charge une partie des fonctions du foie et de soutenir temporairement l’organe endommagé.

Ce dispositif contient des capsules remplies de minuscules organoïdes hépatiques dérivés de cellules iPS, à travers lesquels circule le sang du patient, remplaçant ainsi temporairement certaines fonctions hépatiques telles que la détoxification et le métabolisme.

Dans des expériences effectuées sur des rats, une amélioration des taux de survie a été confirmée. Cette technologie devrait permettre aux patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë de survivre à la phase critique jusqu’à ce que leur fonction hépatique se rétablisse. Les essais cliniques pourraient commencer dès la seconde moitié de l’année 2027.

« Le foie régule des centaines de processus métaboliques, et il nous reste encore à déterminer combien de ces fonctions le dispositif de circulation extracorporelle est capable d’assumer », dit Takebe. « Mais nous connaissons déjà deux effets importants. Outre leur capacité à compenser temporairement la fonction hépatique, nous découvrons que les substances sécrétées par les tissus hépatiques jeunes peuvent agir sur le foie malade et favoriser sa guérison et sa régénération.

Une recherche qui exploite la vitalité de la vie

En associant des cellules hépatiques à des cellules vasculaires et mésenchymateuses et en établissant des connexions entre le foie, les voies biliaires et le pancréas, Takebe a adopté une approche tout à fait novatrice. Quel secret se cache derrière sa réussite ?

« Mon travail est fondé sur la confiance en la vitalité inhérente à la vie biologique elle-même », dit-il. « Un ovule fécondé commence par être une simple cellule et se développe pour former un corps humain. Pour peu que l’environnement soit adéquat, les cellules se développent d’elles-mêmes. »

Cette philosophie trouve un reflet direct dans sa recherche. « Lorsque vous observez des cellules, il vous arrive de remarquer des changements ou des signes inattendus », explique-t-il. « Ces derniers passent souvent inaperçus pour peu qu’on ignore leur relation avec le but de la recherche, mais je pense qu’ils ont un sens. Je réfléchis à la manière d’orienter ces signes et de créer les conditions propices pour faire ressortir la vitalité innée que possède la vie. »

À l’heure actuelle, on estime que les applications des organoïdes de Takebe se limitent aux traitements temporaires des maladies aiguës, en partie parce qu’il n’est pas encore possible de reproduire le trajet emprunté par la bile depuis le canal biliaire jusqu’au duodénum. Toutefois, si l’on parvenait à reproduire l’ensemble du système connecté, du foie aux voies biliaires, en passant par le pancréas, jusqu’au duodénum où la bile est évacuée, cela pourrait ouvrir la voie au traitement de maladies chroniques.

Le prix Ig Nobel 2024 de Takebe trône sur le mur de son bureau. (© Yokozeki Kazuhiro)

« La connexion ne signifie pas seulement que des organes individuels sont physiquement reliés les uns aux autres. Dans le corps, divers organes exercent une influence mutuelle via le sang et d’autres systèmes. Le problème réside dans la façon de reproduire ces interactions dans l’ensemble du système. Si nous sommes en mesure d’annoncer la prochaine grande percée, on peut dire que ce sera dans ce domaine, Alors, restez à l’écoute. »

La médecine régénérative utilisant des organoïdes dérivés de cellules iPS ne se limite plus à la simple création d’organes. Le prochain défi consiste à reproduire les connexions complexes qui les relient.

(© Yokozeki Kazuhiro)

(Reportage et texte de Sugihara Yuka, de Team Pascal, édité par Power News. Photo de titre : © Yokozeki Kazuhiro)