日本的iPS細胞研究：面向實際應用，新成果不斷湧現

把既有的免疫抑制藥物用於治療罕見疾病

誘導性多能幹細胞（iPS細胞），是一種能夠分化成構成身體各種細胞（肌肉、骨骼、心臟、肝臟、血管、神經…）的幹細胞，它可以利用極少量的皮膚碎片或血液等製造出來。自從發現這種幹細胞之後，山中伸彌把開發新藥和再生醫學並列為臨床應用的兩大支柱。作為「進行性肌肉骨化症（FOP）」這種罕見疾病的候選藥物，從2017年9月起啟動臨床試驗。使用iPS細胞開展藥物研發的臨床試驗開創全球先河，由京都大學iPS細胞研究所（CiRA）副所長戶口田淳也領導進行這項研究。

「進行性肌肉骨化症」是一種遺傳性難治之症，兒童時期開始發病，肌肉、肌腱、韌帶等全身纖維性結締組織慢慢骨骼化，關節的活動範圍變小，導致骨骼變形。最後有可能發展到無法進食或對呼吸造成障礙，最終導致死亡。這是一種罕見疾病，兩百萬人中可見一例，日本國內被認為有患者80人左右。雖然現已查出致病基因，但卻無有效治療辦法，是由國家提供醫療補助的指定罕見疾病。

戶口田等人用從患者的細胞製成的iPS細胞，研發出了減緩進行性肌肉骨化症病程發展的治療候選藥物。首先，用患者細胞成功製造出iPS細胞；然後，將其與正常iPS細胞比較，確認其再現了進行性肌肉骨化症的病症，比如發現其骨骼成分和軟骨分化機能特別強等等，查明了進行性肌肉骨化症導致異常骨骼的形成機制。再把這種iPS細胞與各種化合物進行反應，經過不斷反覆試驗，從6800多種物質中發現了免疫抑制劑「雷帕黴素」能有效阻止異常骨化現象。

這種藥物，在歐洲是用來抑制臟器移植排異反應的（日本未認可使用）。2014年日本認可這種藥物用於治療同屬罕見病的「淋巴管肌瘤病」。把現有藥物用於治療其他疾病，這種做法被稱作「藥物重定位」，因非預期藥物不良反應少而被認為安全性較高。

這次臨床試驗，除了京都大學，還在東京大學、名古屋大學、九州大學的多家醫院展開。把20名6歲以上的患者分成兩組，對其中一組使用雷帕黴素，花半年的時間來觀測用藥效果，力爭將其作為進行性肌肉骨化症的有效治療藥物而獲得認可。

現有藥物的「重定位」，由於已經做過人體安全性和藥物（代謝）動力學實驗，和新藥相比能夠大幅降低研發成本。但在患者人數不多的罕見疾病上，製藥公司難以期待獲得銷售利益，因而不願意實施成本以數千萬日圓為單位的臨床試驗。因此，只能依靠國家預算開展醫師主導的臨床試驗，擴大現有藥物的適用性。

安全性和有效性試驗變得簡單

利用源自特定病患的iPS細胞（帶有病患特異性的iPS細胞），就能重現那種疾病特有的細胞狀態。而且，有關藥物安全性、有效性的試驗，可以使用這些iPS細胞進行，不用經由動物實驗。

進行性肌肉骨化症之外的藥物研發，也日益受到期待。慶應義塾大學的岡野榮之教授等人發現了一種候選藥物，用於治療因運動神經元損傷而導致的「肌萎縮側索硬化症」（ALS），或也將在2018年開始臨床試驗。

岡野榮之等人還發現，在遺傳性耳聾「彭德萊綜合症」的治療中，雷帕黴素有抑制內耳細胞死亡的效果。而慶應義塾大學的福田惠一教授等人發現，用於治療肺動脈高壓的現有藥物，對於治療心肌肥厚的遺傳性疾病「肥厚型心肌病」有效。

京都大學的CiRA的妻木範行教授等人，發現了異常軟骨細胞導致身材矮小的「軟骨發育不全症」、「致死性骨發育不全症」等骨骼罕見疾病的治療候選藥物，確認了世界範圍內廣泛使用的降膽固醇藥物HMG-CoA還原酶抑制劑，有恢復骨骼生長的效果。

視網膜、心肌等等，再生醫學也進入臨床研究階段

iPS細胞的另一個臨床應用支柱領域是再生醫學。2013年，理化學研究所的專案領軍高橋政代，用iPS細胞分化而成的細胞，開始進行眼科罕見疾病「老年性黃斑變性」的臨床研究。大阪大學的澤芳樹教授（日本再生醫學會理事長），近期計畫啟動一項臨床試驗，把用iPS細胞分化成的心肌細胞做成片狀，移植給嚴重心臟病患者。這是和日本Terumo公司共同研發的項目。

前面提到過的岡野榮之教授（慶應義塾大學），也正在準備為脊髓損傷的患者移植iPS細胞誘導轉化的神經幹細胞。另外，京都大學CiRA的高橋淳教授，2017年8月發表了關於帕金森氏症的研究成果，稱把iPS細胞分化的神經細胞移植到作為疾病模型的猴子身上後，發現猴子手腳顫抖的症狀有所減輕。這是首次在和人類相近的靈長類動物身上確認到的效果，有關臨床試驗計畫將在2018年度內啟動。

未來還有這樣的美妙前景——完整地製造出寶貴的臟器。澤芳樹教授在談到30年後的再生醫學時說，「像心臟這樣單純收縮、功能簡單的臟器，完整地製造出來已經不是夢想」。

山中伸彌擔任所長的京都大學CiRA，2013年起開始了iPS細胞存儲業務，即使用排斥反應發生率較低的免疫型人類細胞製造出iPS細胞，並將之保存起來。這些iPS細胞的存儲種類，2017年度已可覆蓋30%用日本人；上述的老齡性黃斑變性和心肌片的臨床研究中使用的iPS細胞，也是這裡提供的。作為iPS細胞基礎研究的大本營，京都大學CiRA正致力於攻克臨床應用領域的諸多難題，諸如防止癌化發生、提高細胞品質、分化各種臟器細胞等等。