罕病治療新曙光：iPS細胞開啟「藥物研發」新紀元

為尚無根治藥物的罕病ALS帶來重大突破

岡野教授是將iPS細胞研究與「實際醫療應用」結合的世界頂尖學者之一。iPS細胞可由皮膚或血液所取得的檢體產製而成，具有分化為體內各種細胞的特性。研究團隊善用此特性，將iPS細胞分化為神經疾病細胞以模擬病理狀態，並推動其應用於新藥研發與再生醫療。

特別是在ALS（肌萎縮側索硬化症，俗稱漸凍症）治療藥物的開發上，他貫徹從基礎研究至臨床應用的一致性，引領iPS細胞邁向臨床實用的階段。

ALS是一種運動神經逐漸喪失功能的進行性罕見疾病。由於連結大腦與肌肉的神經細胞死亡，患者會漸漸失去控制全身肌肉的能力，最終連呼吸都變得困難。由於意識與感覺仍能維持，患者必須在清楚感受自身機能漸喪失的情況下與病魔對抗。目前日本約有一萬名患者，迄今仍未有根本性的治療法或有效藥物。

岡野教授表示：「在ALS藥物研發的道路上，已經歷過無數次失敗」。過去藥物研發的主流，乃先製作與患者帶有相同基因突變的實驗鼠，再將對實驗鼠具有療效的藥物應用至人體。然而，雖然已有超過十種藥物在實驗鼠身上有效並進入臨床實驗，但在人類身上幾乎未見明顯成效。

「人類與老鼠的神經細胞特性及神經迴路結構，本質上存在差異。特別是關於中樞神經系統疾病，此差異便成了關鍵性的障礙。」

為了克服此一問題，岡野教授的研究團隊研發出獨特技術，將ALS患者細胞製成iPS細胞，再進一步使其分化為運動神經元（運動神經細胞）。

這些源自人類的ALS運動神經元，能在培養皿中忠實呈現患者的病理機制，例如神經突起異常縮短、細胞過度興奮或提早死亡等現象，這些ALS患者大腦與脊髓間所發生的病變，如今皆能透過培養皿直接觀察，這項高精度的模型為ALS研究帶來重大突破。

研究發現既有藥物對ALS具顯著療效

岡野教授研究團隊利用人類細胞模型，嘗試透過「舊藥新用」（Drug Repositioning）尋找有效治療ALS的藥物。這個方法是將已確認安全性的藥物應用於其他疾病，大幅減少開發時間與成本。

「iPS細胞能製作出與患者帶有相同變異基因的人類細胞。由於它可以分化為人體各種細胞，亦可製作出重現器官結構的三次元類器官（organoid），因此，我們認為直接在有病變的人類細胞上進行藥物實驗，成功率會更高。」

岡野教授等人的研究假設獲得了證實，2018年，他們發現治療帕金森氏症的藥物「Ropinirole鹽酸鹽」，能改善ALS運動神經元的異常表現。

「Ropinirole鹽酸鹽成功展現了其改善ALS細胞神經突起縮短、抑制過度興奮，及防止細胞死亡的效果。」

2018年，這項成果發表於國際醫學期刊《Nature Medicine》，獲得醫界高度矚目。更重要的是，該研究並未止步於基礎研究階段，而是迅速推進至實際患者的臨床實驗上。

2018年12月，慶應義塾大學展開了一項由醫師主導的臨床實驗計畫，測試Ropinirole鹽酸鹽對ALS患者的療效與安全性。該計畫中，約20名實驗對象皆呈現出了良好的結果，目前正準備進入下一階段的實驗。

「從使用iPS細胞進行藥物研發到實際臨床實驗，這嶄新的流程與速度可說是過去傳統開發流程難以想像的。」

運用iPS細胞進行藥物研發的另一個重要面向，在於它能夠釐清每位患者病情的個體差異。岡野教授研究團隊已從約250名患者建立iPS細胞，並詳細解析各自細胞的特性。這是因為「即使診斷病名同樣是ALS，但每位患者的病症其實非常多樣化，無法一概而論」。

為了因應這些不同個體差異，研究團隊正廣泛收集多種數據，包含基因定序（Genome）、細胞行為觀察，以及胞外囊泡（細胞分泌之微小物質）分析等。最終目標是透過AI人工智慧整合資料庫，建立一套能夠針對不同病患特質開立最佳處方箋的系統，實現「AI處方」願景。

4名脊髓損傷患者，有3人顯著改善

岡野教授的研究不僅止於藥物開發，在再生醫療臨床研究領域亦有驚人進展。團隊利用iPS細胞培養出神經前驅細胞（為神經細胞成長的中間階段，可分化為多種神經細胞），進行脊髓損傷患者的移植治療臨床研究。在針對4名接近重度四肢麻痺患者的臨床研究中，有2人病況明顯改善、有1人甚至進展到可進行步行的訓練，展現了驚人的恢復成效。

「將iPS細胞培養出的神經前驅細胞實際應用於移植治療，乃全球首創。有鑒於可明確提升療效，因此我們正朝向以附帶條件與期限的方式，力求在3至4年內取得許可，希望儘早投入臨床應用。」

2014年，日本修訂《醫藥品醫療機器法（藥機法）》，針對再生醫療等產品建立一套完備制度，只要能夠推定具有效性與安全性，便可於早期治療階段提供給患者使用。這項制度允許在核准後的7年內一邊累積臨床實證、一邊為患者提供治療，是一套領先全球的機制。

岡野教授說道：「不過，要讓這項治療真正普及，建置成熟的生產體系也是極為重要的課題」。除了推動新藥物、新療法研發，岡野教授也身兼慶應義塾大學生技新創公司K Pharma的首席科學長（CSO，Chief Scientific Officer），致力將基礎研究轉為實際應用，並透過商業化的營運模式，全力推動研發成果導入社會。

該計畫已逐步具體化，K Pharma公司與Nikon旗下子公司「Nikon細胞創新股份有限公司（NCLi）」合作，針對利用iPS細胞開發出的脊髓損傷治療再生醫療產品，積極建構臨床實驗所需的生產體制，目標是於2027年正式啟動由企業主導的臨床實驗。這不單是研發上的突破，更意味著包含生產與供給在內的醫療體系建設正趨於完善，顯示日本本地再生醫療在臨床實務應用上邁出了極具指標性的一步。

逐步釐清診斷困難的精神疾病機制

岡野教授研究團隊亦致力於思覺失調症等精神疾病的研究。

「過往關於致病機制的研究，大多透過動物模型實驗來檢驗。然而，像是幻覺、妄想、思考障礙等透過主觀陳述進行診斷的精神疾病，無法藉由不通言語的動物來確認病況，因此，若能從精神疾病患者取得檢體製作iPS細胞，再進一步分化為神經細胞，將有助釐清人類特有的致病機制。」

目前與瑞士MaxWell Biosystems公司的共同研究專案正穩健進行中。在該計畫裡頭，研究團隊運用最先進的分析技術，仔細量測由思覺失調症患者的iPS細胞所分化出的神經細胞之神經元傳導活動與細胞結構特徵。

「若能透過思覺失調症患者的iPS細胞所分化出的神經細胞，了解導致神經元放電異常之因，並對症下藥觀察能否改善症狀，便有可能不需要動物模型，直接銜接臨床應用。」

傳統藥物開發流程往往需要10年、20年的時間，若這項技術能將流程縮減為1至2年，將會是全世界眾多患者的福音。

「託iPS細胞之福，我們現在能比過去更快、更有效率地找到藥物及治療方法。但若成功研發出優良藥物卻無法落實到臨床端造福患者，那麼也不具任何意義。讓iPS新藥開發成果儘速導入社會應用，並讓全國各地、每位需要的人都能接受這些治療，實為相當重要的課題」岡野教授語重心長地強調。

自山中伸彌教授2006年發現iPS細胞以來，迄今已過20個年頭，曾被視為「不知還要等多少年」的夢幻療法，如今正逐漸成真。iPS細胞醫療所開創的嶄新未來，距離我們不再遙遠。

採訪撰文：大越裕（理科寫作團隊Pascal）

編輯協助：POWER NEWS株式會社

標題圖片、內文圖片攝影：橫關一浩