睡眠機制大解謎:發現控制睡眠的2種基因―筑波大學的柳澤教授團隊

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解開何謂「睡意」的一大突破

專攻睡眠基礎研究的研究據點――筑波大學的國際統合睡眠醫科學研究機構(WPI-IIIS)發表重大成果。世界上,首次採用大膽的手法,發現了與控制睡眠及清醒直接相關的2種基因,並於2016年11月在英國科學雜誌《自然》(Nature)電子版發表成果。

包含人類在內,為什麼所有的動物都必須睡覺,以及睡眠時間是依照什麼樣的機制保持規律的運作。睡眠結構在神經科學裡面被視為最大的黑盒子,如今這項研究揭開了謎題。同機構的所長柳澤正史(教授)表示:「過去一直沒有找到與睡眠直接相關的基因,這次的發現是有助於認識何謂「睡意」的一大突破,未來有機會運用在治療睡眠障礙等方面。」

使用小白鼠,穩健踏實地研究

傳統的科學是透過假設和檢驗的過程而成立的。首先設立假設,接著為了檢驗假設,反覆進行觀察和實驗,在證明抑或否定的過程中,逐漸向普遍性真理靠攏。然而,睡眠之謎太過深奧,甚至無法設立有意義的假設,是未知的新天地。

在這次的研究上,柳澤氏等人所使用的是稱為「順向遺傳學(forward genetics)」的手法,即從遺傳性狀(表現型)找出控制此性狀的基因。

研究從利用人為操作,創造出腦神經細胞等有各式各樣基因變異的小白鼠開始。

把會引起遺傳發生變異的物質(Ethylnitrosourea)投予雄小白鼠,對精子DNA造成隨機性的損傷。然後,讓小白鼠繁衍出下一代的小白鼠,透過測量子輩小白鼠的腦波與筋電圖,檢查睡眠.清醒行動是否出現異常。如果發現有睡眠時間非常長或者非常短,顯示出異常睡眠模式的小白鼠,就再繁衍下一代的孫輩小白鼠。接著,如果確認到和父輩同樣有睡眠異常,就判斷為遺傳性,再從小白鼠的家族找出共通的基因。

柳澤與船戶弘正教授等團隊花了大約6年,繁殖出超過8000隻的小白鼠,縝密調查睡眠行動有無異常。雖然相當耗費人力和時間和金錢,穩健踏實地進行實驗。

接受電視台的採訪,談及研究成果的柳澤正史教授(WPI-IIIS提供)
接受電視台的採訪,談及研究成果的柳澤正史教授(WPI-IIIS提供)

透過研究,首先找出清醒時間明顯減少的家族與作夢淺眠的快速動眼期(REM睡眠)明顯減少的家族。實際上,在第2代小白鼠的基因體(genome)上引起的基因變異就有1000種以上,接著再分別鎖定與各個表型緊密相關的基因。甚至,利用最新的基因編輯(gene editing)技術將確定的同一基因植入小白鼠,重現基因變異的小白鼠。確認了顯示出清醒時間減少、REM睡眠減少的表型,證實存在著因果關係。

根據上述方法,最終找出了「Sik3」與「Nalcn」2種基因。

「Sik3」基因出現變異的小白鼠家族在清醒模式上是正常的,但是睡眠時間異常地長,醒著的時間極短。過去一直找不到與調節睡眠質量直接相關的細胞內訊息傳遞系統,而蛋白質磷酸化酵素(=蛋白激酶Protein kinase)的Sik3被認為是構成「睡意」的訊息傳遞。甚至,在果蠅和線蟲身上,也發現Sik3可以控制睡眠,表示普遍與睡眠控制有關。

另一方面,「Nalcn」基因有變異的小白鼠家族,REM睡眠急遽減少。睡眠具循環性,REM睡眠與NREM睡眠(非快速動眼期)交替出現。REM睡眠是指身體即使進入睡眠,大腦依然積極運作的狀態。Nalcn有可能是製造影響NREM睡眠與REM睡眠交替的蛋白質,有助於首次解開具有切換功能(switching)的細胞內結構,備受期待。

開發治療嗜睡症的藥物

柳澤氏在1998年發現的「食慾素」(Orexin)是控制睡眠及清醒的切換開關,可提升清醒狀態的物質。同機構的另一研究支柱是活化食慾素的作用,製造治療「發作性嗜睡症(Narcolepsy)」的藥物。目前,已經捕捉到作為受體的蛋白質,而影響受體運作的藥物可望成為治療藥物。

在IIIS機構,也招聘曾經在製藥公司開發出2種新藥的合成化學專家長瀨博教授,成功製造出影響受體運作的物質,即使在水溶性高、低濃度(10-9mol/L前後)狀態,仍展現活性的化合物(YNT-185)。這些成果已在2015年發表,因為當中的YNT-185結構也被解開了,許多製藥公司也一齊朝著開發新藥的目標,試圖找出最優化的結構。但是,柳澤氏充滿信心地表示:「2年內,要找出作為藥物開發的候補物質,在製藥上也達到令人滿意的成果。」

撰文:塚崎朝子(記者)

標題圖片:可以同時測量多隻小白鼠的腦波・筋電圖的大規模系統(WPI-IIIS提供)

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