Органы живут в «связке»: интервью с переднего края исследований органоидов из iPS-клеток

Попытка преодолеть барьер трансплантологии

Для тех, у кого функциональность какого-то из органов снизилась из-за тяжелого заболевания или травмы, пересадка – наиболее эффективный метод помощи и вопрос жизни и смерти. Между тем число ожидающих трансплантации пациентов, по данным Японской сети пересадки органов, составляет около 16 тысяч – органов для операций по трансплантации решительно не хватает, и число тех, кому делают пересадку, составляет не более 500-600 человек в год. Время ожидания все больше растягивается, и немало людей умирает, так и не дождавшись операции.

Возможность радикально изменить нынешнюю ситуацию в медицине сулят исследования «органоидов» – миниатюрных элементов различных органов человека, получаемых из индуцируемых плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клеток).

Эти iPS-клетки являются клетками человеческого организма, в частности, кожи или крови, перепрограммированные путем добавления к ним небольшого количества генов для возвращения их в изначальное состояние, из которого они могут преобразовываться в клетки различных тканей организма. Если воспользоваться этими клетками, дифференцируя их в надлежащих условиях культивирования, то можно добиться самоорганизации, при которой из клеток формируются органоиды – миниатюрные объемные фрагменты, обладающие той же структурой, что и настоящие органы.

Создать объемный орган из iPS-клеток

В 2013 году, всего на второй год после окончания Факультета медицины Университета города Йокогама, молодой исследователь Такэбэ изготовил органоид, именуемый «ростком печени», состоящий из клеток печени, клеток кровеносных сосудов и мезенхимных клеток. Все они получены из iPS-клеток. «Росток печени» представляет собой то, чем является печень в самом начале своего развития.

Первый в мире органоид печени, изготовленный из iPS-клеток, июль 2013 года, Университет города Йокогама (© Kyodo)

Когда «ростки печени» величиной всего около 4 миллиметров пересаживали мышам с печеночной недостаточностью, эти органоиды самостоятельно обрастали сетью кровеносных сосудов и развивались до состояния, позволяющего частично выполнять функции печени, а выживаемость таких мышей существенно повысилась. Публикация в британском научном журнале Nature итогов этой работы, показавшей способность функционировать в живом организме структур, полученных из iPS-клеток, привлекала внимание специалистов всего мира.

Сам профессор Такэбэ прокомментировал итог проделанной работы так:

«На мой взгляд, в связи с этим результатом важны два момента. Во-первых, в том, что касается регенерации органов, мы поставили вопрос о важности не только отдельных клеток, но и сложно устроенных структур, объединяющих многочисленные клетки. Во-вторых, изготовленные нами «ростки печени» оказались структурой, соответствующей тому виду, в котором печень формируется на самом раннем этапе у эмбриона. Было очень важно продемонстрировать идею о том, что пересадка этой промежуточной структуры в организм потенциально может вести к излечению».

Обращение к регенеративной медицине из-за осознания пределов трансплантологии

Профессор Такэбэ избрал для себя путь медицины, когда учился в третьем классе начальной школы в связи с тем, что у отца случился инсульт. Какое-то время состояние было угрожающим, и, хотя Такэбэ был ещё совсем ребёнком, его то и дело одолевали приступы тревоги из-за осознания смертности человека. Но случилось чудо – отец пошел на поправку, и, глядя, как он возвращается к полноценной жизни в обществе, сын стал осознавать: «есть такая работа – спасать человеческие жизни». Продолжить учебу после школы он решил в Университете города Йокогама. «Очень привлекло то, что там были скидки для жителей Йокогамы», – шутит Такэбэ.

В университете он поначалу стремился стать хирургом и заниматься трансплантацией печени. На это повлиял еще один случай из жизни: отцу его младшего товарища по учебе в полной средней школе сделали пересадку печени, но несколько месяцев спустя отец скончался, и Такэбэ был свидетелем всех этих событий. Но оказалось, что все, кто связан с трансплантологией, сталкиваются с суровой реальностью – отчаянной нехваткой органов для пересадки.

«Мой выбор объяснялся тем, что пересадка в принципе излечивает заболевание, очень привлекала простота достижения результата. На деле же оказалось, что в условиях ограниченного числа органов для пересадки в реальной работе спасают далеко не всех пациентов. У меня возникло такое ощущение, что врач не столько излечивает болезни, сколько выбирает тех, кого можно спасти. Я подумал, что это, должно быть, очень тяжело».

Это побудило его перейти к исследованиям в области регенеративной медицины, которая занимается созданием органов. «В то время для исследований в регенеративной медицине использовались обладающие многофункциональностью эмбриональные стволовые клетки (ES-клетки). Поскольку эти клетки получают из эмбрионов на ранней стадии после оплодотворения яйцеклеток, данный подход вызывал сомнения по морально-этическим соображениям, и в университете, где я учился, их использование не одобрялось. А тут на сцене как раз появились iPS-клетки, доступ к которым могли получить и такие молодые исследователи, как я. Пока не ясно, какой метод наиболее подходящая альтернатива трансплантации, но мне кажется, что регенеративная медицина, создающая органы из клеток – одна из этих альтернатив».

Органы существуют и функционируют «в связке»

Исследования профессора Такэбэ продвинулись от понимания устройства отдельных органов к восприятию органов как структур, существующих в связке с другими органами.

В 2019 году профессор Такэбэ с коллегами добился успеха в создании из iPS-клеток человека миниатюрных «мульти органных» структур, объединяющих ткани печени, жёлчных протоков и жёлчного пузыря. В принципе печень развивается и функционирует, находясь в связке с жёлчным пузырём через жёлчный проток. Исследователи воспроизвели условия, в которых развиваются все эти органы.

Более того, в 2025 году они добилась успеха в создании органоида печени, близкого по структуре к настоящей печени человеческого организма. В печени клетки работают с разделением функций, одни расщепляют питательные вещества, другие синтезируют требуемые вещества, и так далее. Воспроизведение в рамках этого проекта разнообразия и взаимного расположения таких клеток еще на шаг приблизило к использованию результатов исследований в лечении пациентов.

«Многие подходы в биологии предполагают выявление причинно-следственных связей путем упрощения за счет разделения на отдельные элементы. К примеру, если речь идет о печени, то типичный подход – изучать печеночные клетки по отдельности, а это прямо противоположно моему подходу. Он состоит в том, чтобы пытаться создавать более сложные условия, сочетать клетки и структуры. На самом деле, печень состоит не только из печеночных клеток, и в организме она существует отнюдь не обособленно. Она функционирует в рамках системы, будучи связана с жёлчными протоками, жёлчным пузырём и кишечником. Я считаю очень важным не терять из вида всю эту «связку» в целом».

К методам лечения с использованием органоидов

Устройство экстракорпоральной циркуляции (снимок предоставлен Токийским университетом наук)

Теперь исследования продвигаются к этапу, ориентированному на практическое использование. Одним из примеров является разработка средств «экстракорпоральной циркуляции» с использованием органоидов печени. Подобно системам гемодиализа, данная система осуществляет экстракорпоральную циркуляцию крови пациента с острой печеночной недостаточностью, а в процессе циркуляции органоиды берут на себя часть работы печени, на какое-то время восполняя недостаточность ее функций у пациента.

В этом устройстве около тысячи крохотных органоидов печени, полученных из iPS-клеток, помещены в небольшие шарообразные капсулы, именуемые «искусственной икрой». Сотни таких «икринок» собраны в картридж, через который пропускается кровь пациента, и картридж исполняет часть функций печени по выводу токсинов и метаболизму.

В ходе опытов на крысах было подтверждено улучшение показателя выживаемости. На устройство возлагают надежды как на средство лечения, необходимое для преодоления самого опасного периода при таких заболеваниях как острая печеночная недостаточность – времени, пока не восстановятся собственные силы организма пациента. Ожидается, что клинические испытания начнутся уже во второй половине 2027 года.

«Поскольку печень – орган, отвечающий за сотни метаболических процессов, необходима дальнейшая проверка для того, чтобы убедиться, в какой степени наше экстракорпоральное устройство способно покрывать эти многочисленные функции. Но у устройства имеется и второй эффект. Мы обнаружили, что, помимо восполнения функции печени, вещества, выделяемые молодыми печеночными структурами, способны воздействовать на больную печень, стимулируя ее восстановление и регенерацию».

Высвободить жизненную силу клеток

Комбинация клеток печени, кровеносных сосудов и мезенхимных клеток создает «связку» печень-жёлчные протоки-поджелудочная железа. Чем обусловлен успех беспрецедентного подхода профессора Такэбэ?

«Я исхожу из веры в ту силу, которой в принципе обладает все живое. Из одной-единственной клетки – оплодотворенной яйцеклетки – примерно через 10 месяцев рождается человек. То есть, клетки проявляют свою силу, если создаются надлежащие условия».

Этот подход находит конкретное практическое применение в исследованиях.

«Когда наблюдаешь за клетками, иногда замечаешь неожиданные изменения и знаки. Их свойственно игнорировать как расходящиеся с целью исследования, а я считаю, что все они могут быть очень важны. Я стараюсь думать о том, как воспользоваться этими знаками, каким образом создавать условия, высвобождающие жизненную силу, изначально заложенную в клетках».

Поскольку на данный момент нет возможности воспроизвести весь тракт вывода жёлчи от жёлчных протоков до двенадцатиперстной кишки, профессор считает, что по ряду причин использование органоидов на какое-то время ограничится лечением острых неотложных состояний. Но если удастся добиться воспроизведения всей связки до «выхода жёлчи» по линии печень-жёлчные протоки-жёлчный пузырь вплоть до двенадцатиперстной кишки, то это, возможно, проложит путь и к лечению хронических недугов.

«Под «связкой» имеется в виду не просто то, что органы физически непосредственно «сцеплены» друг с другом. Органы в теле человека через кровеносные сосуды и другие системы влияют друг на друга. Вопрос в том, как воспроизвести этот «диалог», происходящий в единой системе организма. Если мне удастся сообщить о следующем большом результате, то он будет связан именно с этой областью, но пока это секрет».

Итак, речь идет не просто о том, чтобы «производить» органы, но и о том, как воспроизвести их «связку»… Похоже, что регенеративная медицина с использованием органоидов, получаемых из iPS-клеток, готовится выйти на новый этап.

Подготовка материала и текст: Сугихара Юка

Помощь в редактировании: акционерная компания POWER NEWS

Фотография к заголовку и снимки в тексте сделаны Ёкодзэки Кадзухиро в кампусе Юсима Токийского университета наук