Une « pilule pour maigrir » s’avère un somnifère entièrement nouveau

Au début, ils ne connaissaient pas les fonctions exactes de leur substance. Les cellules qui la produisent étant situées dans l’hypothalamus, une région du cerveau impliqué dans le contrôle de l’appétit et la régulation du poids corporel, ils l’appelèrent « orexine », d’après le mot grec orexis qui signifie « appétit ».

Puis ils s’attachèrent à modifier des souris de façon à ce qu’elles ne produisent plus d’orexine. Or ces souris ne perdaient que peu de poids par rapport aux souris qui mangeaient normalement. En revanche, ils remarquèrent que ces souris cessaient brusquement toute activité, s’effondraient, avant de se réveiller quelques minutes plus tard. Pendant ces phases anormales, leurs ondes cérébrales présentaient les mêmes symptômes que celles de l’hypersomnie humaine ou narcolepsie, un trouble du sommeil soudain et excessif. Il fut plus tard confirmé que les humains souffrant de narcolepsie présentaient d’ailleurs eux aussi une déficience en orexine.

À vrai dire, de nombreux laboratoires pharmaceutiques dans le monde attendaient une application du type « pilule pour maigrir » de l’orexine. Mais quand les rapports de l’orexine avec le sommeil apparurent de plus en plus clairement, les recherches changèrent de cap et se focalisèrent sur les somnifères. Yanagisawa était réticent à l’idée de développer une substance hypnotique à partir des inhibiteurs de l’activité de l’orexine. Car si cela provoquait les symptômes d’une narcolepsie, cela pouvait s’avérer dangereux.

Cependant, Merck réalisa des expériences à fortes doses de ces substances sur des souris, et prouva qu’une narcolepsie ne se produisait pas, et qu’elles trouvaient même au contraire un sommeil beaucoup plus proche du sommeil naturel qu’avec les somnifères classiques. Le Belsomra (du français « belle » et « sommeil »), le médicament mis au point à la suite de ces expériences, a été mis en vente officiellement aux États-Unis le 15 mars 2015. Il est d’ores et déjà approuvé dans sept pays, pour un marché potentiel annuel estimé à 500 millions de dollars US.

Inversement, activer l’orexine permettrait de prolonger l’état de veille. L’une des applications en ligne de mire des recherches menées à l’IIIS est la mise au point d’un médicament contre la narcolepsie par une action sur les récepteurs de l’orexine. La narcolepsie frappe une personne sur 600 au Japon, et malgré le handicap dans la vie de tous les jours que représente un niveau sérieux de cette maladie, il n’existe actuellement aucun soin. Le marché de la narcolepsie en lui-même serait trop étroit, mais des médicaments de la même famille permettraient de lutter contre les troubles liés au décalage horaire, la dépression, la maladie d’Alzheimer, ainsi que pour rééquilibrer les effets secondaires de somnolence induits par d’autres protocoles médicaux. L’efficacité du médicament a d’ores et déjà été prouvé par l’expérimentation animale.

Découvrir la cause des troubles du sommeil dans les gènes

La création de nouveaux médicaments par une structure universitaire est le volet le plus visible de l’activité du IIIS, mais ce n’est pas le seul.

Trois facteurs principaux sont en jeu dans la régulation du sommeil. Il y a tout d’abord le contrôle de l’horloge biologique (ce que l’on appelle le rythme circadien), c’est-à-dire l’horloge intérieure du cerveau qui suit le rythme de rotation de la Terre. En plus de cela des mécanismes homéostatiques sont en œuvre pour maintenir les états essentiels du corps : température, glycémie… Le sommeil fait partie de ces mécanismes, et quand on reste longtemps éveillé, la « fatigue » s’accumule dans le cerveau et provoque le sommeil. En troisième lieu, le sommeil est également régi par les émotions : on ne peut dormir si l’on est dans un état d’excitation trop important.

Ces phénomènes sont bien connus, néanmoins, ce qui se passe concrètement dans le cerveau pour les mettre en œuvre est encore globalement inconnu. La recherche scientifique, dans ce domaine comme dans tout autre, commence par formuler des hypothèses ; puis commence un processus d’expérimentations pour valider, préciser ou infirmer ces hypothèses. Dans le cas de la recherche sur le sommeil, la boîte noire est au départ tellement grande qu’il est difficile de formuler des hypothèses globalement pertinentes. L’une des voies choisies consiste à remonter du phénomène observé jusqu’à une hypothétique cause génétique.

Une substance chimique provoquant une altération aléatoire de l’ADN est administrée à des souris. Après mesures des ondes cérébrales de la population de souris ainsi produite, on s’aperçoit qu’un petit nombre d’individus présentent une anomalie dans le modèle normal de la veille et du sommeil. Si cette anormalité est génétique, celle-ci doit se transmettre à la génération suivante. C’est ainsi que l’existence de familles présentant des temps de sommeil très longs, ou au contraire des temps de sommeil paradoxal extrêmement courts a pu être associée à une cause génétique. Dans l’avenir, ces maladies du sommeil pourront peut-être être soignées.

Le Pr Yanagisawa a tout d’abord découvert l’endothéline, un vasoconstricteur qui a trouvé de très importantes applications dans le traitement de maladies auparavant incurables comme l’hypertension artérielle pulmonaire, sous le nom de médicament Bosentan®. En tant que médecin, le Pr Yanagisawa est fortement motivé par le retour à la santé de ses patients. Ou, comme il le déclare lui-même : « Quand la cure devient le seul objectif, le champ de vision se rétrécit. C’est pourquoi je me suis fixé comme tâche de m’attaquer à la racine du sommeil. » Les premiers résultats commencent à apparaître, puisqu’en mars 2015, il a publié les résultats d’une étude conjointe avec son ancien laboratoire de l’Université du Texas, qui montrent que des cellules régulatrices de l’horloge interne existent réellement dans le cerveau des souris.

En juin 2015 a été achevée la construction d’un espace de recherche de 8000 m2 pour l’IIIS. Le nombre de chercheurs associés et l’espace ont été fluidifiés, conçus sur un modèle très ouvert et entièrement adapté à la progression du thème de recherche, inspiré par ses longues années de pratiques de la recherche aux États-Unis.

(D’après un original en japonais du 5 août 2015.)