上野地名很可能在文明年間便已存在
關於上野地名的由來有許多說法。
- 位於小山丘上，曾是一片草木茂盛的原野（江戶往古圖說）
- 江戶時代初期，藤堂和泉守（高虎）曾受封宅邸，其故鄉伊賀國（三重縣）上野之地形與此地相仿（江戶砂子・遊歷雜記）
- 相對於東方之「下谷」，此地則為「上野」（江戶志）
- 平安時代公卿小野篁完成上野國（群馬縣）之公務後，曾短暫停留此地（小野照崎神社緣起）
- 因樹木蓊鬱、人煙稀少，鳥糞遍佈，而有「烏穢野（發音同上野）」之名（出處不明）
另一方面，鎌倉時代淨土真宗教團名冊〈親鸞聖人門侶交名牒〉是最早出現有關上野地名的文獻。文獻中以上野的片假名「ウへノ」記載之，是一位名為覺念的僧侶的居所。因此有一說認為，上野這個地名在12世紀末至14世紀前半便已存在。然而，目前並無確切證據顯示這個「ウへノ」即為現在的「上野」地區。
歷史學家浦井祥子表示，上述各說最可信者當屬〈江戶往古圖說〉（東京地名由來辭典，東京堂出版）。
《江戶往古圖說》提到關於上野的部分（劃線處）（國立公文書館藏）浦井指出，上野這個地名很可能在文明年間（1469至1487年）便已存在，如此一來，鎌倉時代的「ウへノ」説就顯得過早，而江戶時代「藤堂和泉守」説則太晚。至於「相對於下谷而稱上野」一說也比文明年間還要晚，因為最早出現下谷村的文獻出自戰國時代（東京地名由來辭典）。其他說法則缺乏可信度。
歸納整理後，普遍認為上野地名源自其地形，亦即《江戶往古圖說》中小山丘一說，是最可信的說法。
以「上野」為名的地名中，有一個「上野廣小路」，雖然現在已經不存在此行政區地名，但它仍是上野三丁目繁華商圈的通稱，東京地下鐵銀座線「上野廣小路站」保留了這個名稱。江戶時代，這一帶多被稱為下谷廣小路，在歌川廣重作品《名所江戶百景》中亦可見下谷廣小路一詞。
「廣小路」原指火災發生時讓民眾避難的寬廣空地。1657年的明曆大火，造成超過6萬8000人的慘重傷亡，幕府汲取火災教訓，在江戶市區數個地點進行道路拓寬工程，作為火災時的避難場所。上野另與兩國、淺草並稱為「三大廣小路」。
寬永寺門前的參道是當時拓寬的道路之一，同時也是將軍家相關人士前往寬永寺參拜歷代將軍墓所的「御成道（指身分尊貴者所通行的道路）」。
《江戶名所圖會 東叡山黑門前》，江戶時代的上野廣小路（國立國會圖書館藏）這條寬闊道路很快便吸引了商機，不知不覺間，商店與茶屋陸續進駐，逐漸發展成平時熱鬧的繁華商圈，緊急時發揮避難功能的街區。其中最具代表性的商家是1707（寶永4）年開業的松坂屋，它在1768（明和5）年被來自尾張（名古屋）的吳服商伊藤屋收購，雖然歷經主導權更迭，但業務仍延續至今，成為歷史悠久的百貨公司。
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