幕府威信喪失和日本的混亂
打開國門帶來的混亂局面使日本人對外國人心懷憎惡，孝明天皇本就對洋人厭惡至極，於是一些人聚集在天皇身邊，發動了驅逐洋人的「尊王攘夷運動」。大老井伊直弼徹底鎮壓了該運動（安政大獄），1860年，他在前往江戶城的途中，遭到攘夷派流浪武士的暗殺（櫻田門外之變）。幕府最高權力者被殺導致幕府權威喪失，轉由尊攘派（主要是長州藩士）來執掌朝政。
之後，會津藩、薩摩藩等借天皇之威重振幕府的公武合體派將尊攘派趕出了朝廷（八一八政變）。被激怒的長州軍準備大舉進攻京都御所，但被會津、薩摩的軍隊擊退。他們成了朝廷的敵人，遭到幕府征伐。
櫻田門外之變（茨城縣立圖書館）外國的威脅和秘密軍事同盟
在薩摩藩經歷薩英戰爭、長州藩經歷英美法荷四國艦隊炮轟下關事件之後，他們都重新認識到了外國實力的強大。他們領悟到攘夷是不現實的，痛感日本必須儘快建立近代國家，以免淪為外國殖民地。於是，薩長兩藩在1866年結成了秘密軍事同盟（薩長同盟）。
在同年的第二次長州征討中，薩摩藩拒絕參戰，並向長州藩秘密輸送了大量武器進行支援。最終，幕府征討軍敗給了長州藩。倒幕勢力借此迅速壯大。
《四境戰爭圖 大島郡畫冊》描繪了在第二次征討長州之戰中與幕府軍作戰的長州軍。這場戰爭因為發生在如今的山口縣大島口、藝州口、石州口和小倉口四個藩內，所以被稱為「四境戰爭」。以瀨戶內海的周防大島為戰場的大島口之戰是首場戰役（山口縣立山口博物館）江戶幕府歸還政權後，戰爭仍在繼續
1867年10月，德川慶喜將軍以和平手段歸還了政權（大政奉還），計畫參與新建立的朝廷政權。但是，薩長兩藩卻籌畫著用武力推翻幕府，於同年12月強制頒布王政復古的敕令（宣佈成立新政府）。在當晚的會議（小御所會議）上，倒幕派主張應褫奪慶喜內大臣的職位，將德川家的領地歸還給朝廷（辭官納地）。土佐藩和越前藩等公議政體派（穩健派）的反對意見被倒幕派強行壓下。
薩長兩藩原本期待舊幕府一方會因此擦槍走火，卻沒想到慶喜順從地從二條城搬到了大阪城靜觀事變。之後，新政府內部的公議政體派重振勢力，倒幕派失勢，慶喜參加了內閣。倒幕派的西鄉隆盛等人派流浪武士擾亂江戶的治安，被激怒的舊幕府一方燒毀了薩摩藩邸。大阪城的舊幕臣們得知消息後義憤填膺，慶喜無法平息他們的怒火，只好同意進攻京都。於是，發生了舊幕府軍和新政府軍（主要是薩長兩藩）的戰鬥（鳥羽伏見之戰）。舊幕府軍敗北，慶喜逃亡至江戶。
江戶幕府最後一位將軍德川慶喜的肖像照（福井市立鄉土歷史博物館）
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