瘟疫蔓延與抗日勢力來襲

工程由南北兩地開始啟動。施工區域大致可以分為北部、中部和南部，北部從基隆至葫蘆墩（現在的豐原），南部從南邊的打狗（高雄）至濁水（現在的林內附近）區間，其餘則定為中部施工區間。

北部除了既有線路的修建，同時鋪設淡水線，作為連接港口的鐵路。雖然增設路線的目的在於運送資材，但事實上由於水深不足而未能築港，且淡水河泥沙淤積之故，最終並未用於運送物資。

南部則是從1899年9月開始動工。南部沒有地形上的障礙，但當地的抗日勢力強大，衝突頻生。因此施工期間經常需有守備隊同行。

臺灣中部的鐵路建設工程則是困難重重。不但是縱貫鐵路最大的難關，更苦於瘟疫蔓延與抗日武裝勢力的襲擊。

此區域濕度高，感染瘧疾的危險性亦高，此外更流行鼠疫與霍亂。其中最嚴重的，最重要的是，在一片陌生的土地上進行高強度勞動，消耗工人的體力。當時缺乏針對熱帶疾病的治療方法，亦無預防經驗，鐵道部雖然設置了醫務局，但未見顯著效果。在某些工程區間，曾有紀錄顯示半數作業員處於臥病在床的狀態。

此外，臺灣中部河川繁多，特別是大安溪、大甲溪、濁水溪和大肚溪等河川的水量變化激烈，降雨時水量暴漲泛濫，工程被迫停止。從地質上來看，許多區域為地盤偏弱的沖積平原和扇形平原，光橋墩的基礎建設就需要不少的施工天數。

因此針對這些區域，首先設置寬廣的河岸地帶，鋪設提防，再以橋樑連結。如此構造在目前也很常見，臺灣的河川大致上河岸地帶都很寬闊。這樣的狀況是臺灣特有的，對於日本人來說，在亞熱帶地區架設橋樑的工程本身，原本就是未曾經驗的領域。

關於隧道工程，在北部和中部貫穿了富有起伏的丘陵地帶。因此，從苗栗至臺中區間，9處設有隧道。縱貫鐵路整體總共在19處設置隧道，其實半數集中於中部工程區間。

縱貫鐵路最高處為十六分車站（戰後改為勝興站，目前已廢站）。車站南側的隧道上仍留有石匾，可以看見後藤新平所題「開天」二字。
縱貫鐵路最高處為十六分車站（戰後改為勝興站，目前已廢站）。車站南側的隧道上仍留有石匾，可以看見後藤新平所題「開天」二字。