睡眠機制大解謎：發現控制睡眠的2種基因―筑波大學的柳澤教授團隊

解開何謂「睡意」的一大突破

專攻睡眠基礎研究的研究據點――筑波大學的國際統合睡眠醫科學研究機構（WPI-IIIS）發表重大成果。世界上，首次採用大膽的手法，發現了與控制睡眠及清醒直接相關的2種基因，並於2016年11月在英國科學雜誌《自然》（Nature）電子版發表成果。

包含人類在內，為什麼所有的動物都必須睡覺，以及睡眠時間是依照什麼樣的機制保持規律的運作。睡眠結構在神經科學裡面被視為最大的黑盒子，如今這項研究揭開了謎題。同機構的所長柳澤正史（教授）表示：「過去一直沒有找到與睡眠直接相關的基因，這次的發現是有助於認識何謂「睡意」的一大突破，未來有機會運用在治療睡眠障礙等方面。」

使用小白鼠，穩健踏實地研究

傳統的科學是透過假設和檢驗的過程而成立的。首先設立假設，接著為了檢驗假設，反覆進行觀察和實驗，在證明抑或否定的過程中，逐漸向普遍性真理靠攏。然而，睡眠之謎太過深奧，甚至無法設立有意義的假設，是未知的新天地。

在這次的研究上，柳澤氏等人所使用的是稱為「順向遺傳學（forward genetics）」的手法，即從遺傳性狀（表現型）找出控制此性狀的基因。

研究從利用人為操作，創造出腦神經細胞等有各式各樣基因變異的小白鼠開始。

把會引起遺傳發生變異的物質（Ethylnitrosourea）投予雄小白鼠，對精子DNA造成隨機性的損傷。然後，讓小白鼠繁衍出下一代的小白鼠，透過測量子輩小白鼠的腦波與筋電圖，檢查睡眠．清醒行動是否出現異常。如果發現有睡眠時間非常長或者非常短，顯示出異常睡眠模式的小白鼠，就再繁衍下一代的孫輩小白鼠。接著，如果確認到和父輩同樣有睡眠異常，就判斷為遺傳性，再從小白鼠的家族找出共通的基因。

柳澤與船戶弘正教授等團隊花了大約6年，繁殖出超過8000隻的小白鼠，縝密調查睡眠行動有無異常。雖然相當耗費人力和時間和金錢，穩健踏實地進行實驗。

透過研究，首先找出清醒時間明顯減少的家族與作夢淺眠的快速動眼期（REM睡眠）明顯減少的家族。實際上，在第2代小白鼠的基因體（genome）上引起的基因變異就有1000種以上，接著再分別鎖定與各個表型緊密相關的基因。甚至，利用最新的基因編輯（gene editing）技術將確定的同一基因植入小白鼠，重現基因變異的小白鼠。確認了顯示出清醒時間減少、REM睡眠減少的表型，證實存在著因果關係。

根據上述方法，最終找出了「Sik3」與「Nalcn」2種基因。

「Sik3」基因出現變異的小白鼠家族在清醒模式上是正常的，但是睡眠時間異常地長，醒著的時間極短。過去一直找不到與調節睡眠質量直接相關的細胞內訊息傳遞系統，而蛋白質磷酸化酵素（＝蛋白激酶Protein kinase）的Sik3被認為是構成「睡意」的訊息傳遞。甚至，在果蠅和線蟲身上，也發現Sik3可以控制睡眠，表示普遍與睡眠控制有關。

另一方面，「Nalcn」基因有變異的小白鼠家族，REM睡眠急遽減少。睡眠具循環性，REM睡眠與NREM睡眠（非快速動眼期）交替出現。REM睡眠是指身體即使進入睡眠，大腦依然積極運作的狀態。Nalcn有可能是製造影響NREM睡眠與REM睡眠交替的蛋白質，有助於首次解開具有切換功能（switching）的細胞內結構，備受期待。